庇护二世回到罗马后，首先做的事是任命新的枢机主教，这样的做法背离了有良知的人们对他的期待。法兰西派枢机主教在曼托瓦并不配合，这使庇护二世痛切感到了在教廷内部巩固自己地位的必要性。为了组建十字军，罗马教廷本身必须首先统一起来。这个想法使他重蹈了历代教皇的覆辙：大量任命新的枢机主教。而这样任人唯亲、大搞派系人事的做法，早已臭名昭著。
1460年春，有12人接到了新枢机主教的任命，其中有9名意大利人和3名外国人。在9名意大利人新枢机主教中，有庇护二世19岁的侄子和曼托瓦侯爵刚满17岁的弟弟。如此一来，除了去世的3人，枢机主教团由原来的14人一举增加到了26人，法兰西派成为少数派，庇护二世确立了自己的地盘。
然而，罗马之外的情况却不会那么轻易地按着教皇的希望发展。尽管教皇屡次发去亲笔信，甚至满含深意派去特使进行说服工作，德皇一味敷衍的态度却一如既往。非但如此，德皇竟然通过自己弟弟担任大公的奥地利，在背后向举国抵抗土耳其威胁的匈牙利发起了进攻，还为的里雅斯特挑起了与威尼斯的土地之争。法国国王也一如既往，仍旧执拗地主张对那波利王国的王权。他在曼托瓦会议上承诺7万达克特的十字军资金，一任时日延宕，也不见运过阿尔卑斯山来的丝毫动静。
穆罕默德二世
詹蒂利·贝利尼画伦敦国家美术馆© The National Gallary, London
这两大强国君主的态度让庇护二世很失望。但德法两国的神职人员并不恭顺，对他来说则是更大的打击。他们不但拖延缴纳义务规定征收的什一税，对教皇让他们说服各自君主的命令也置若罔闻。长年的经验使他们懂得，与其紧跟远在罗马的教皇，不如紧跟近在眼前的君主，这样对他们更有利。
“正因为如此，也为了唤醒全欧洲的基督徒，我们需要十字军！”庇护二世在悲痛地呼喊。然而，回应他的只有勃艮第侯爵一个人，只有他写信向罗马表示了一贯的合作态度。
意大利各国都有各自的考量，对教皇提倡的圣战态度暧昧。威尼斯共和国分裂成和战两派，政策尚未统一，在静观事态的舆论背后，继续摸索与土耳其签订协定的路径。佛罗伦萨共和国反倒乐见自己商业上的敌国威尼斯败给土耳其。米兰公国在威尼斯全身心防御土耳其之时趁隙策划领有热那亚。那波利王国对出入地中海怀有野心，却常遭威尼斯的阻碍。它对威尼斯的国难高兴都来不及，遑论出手相助。其他中小国家也都同样德行。即便是庇护二世的出生地锡耶纳，现在也想躲避教皇的征税令，与昨日的欢迎态度有了天壤之别。曼托瓦会议聚首后还不到一年，欧洲各国便再度分崩离析。
在罗马，庇护二世迎回了空手而返的各路特使，跌入了绝望的渊底。尽管他被咳嗽折磨得痛苦万分，炽热的理想却在心中燃烧。没有一个君主站出来，资金也筹措无望。但如果自己就此止步，又会有谁来接着干呢？基督教世界又会走向何方呢？虽然处在绝望的谷底，强烈的使命感又一次给了他力量。庇护二世找到了一条路，去打开这四处碰壁的局面。
他要与敌人对话，给苏丹穆罕默德写信，先礼后兵。这样既可以避免人们的不幸又能达到目的。庇护二世想到这里，随即叫来了秘书。
苏丹阁下：
请你在读这封信前不要做出决定，请先读信，然后三思。
阁下所奉之伊斯兰教亦承认预言者基督的尊严。然而，阁下仍在用武力威胁着欧洲及位于其前沿的意大利。但我们不是逆来顺受的奴隶。现在，整个意大利都已武装起来，军马跃跃欲试，士兵枕戈待旦，准备着迫在眉睫的战斗。资金也准备充足。阁下若率军侵略意大利、匈牙利及其他欧洲之地，千万不要以为将会同女人打仗。在那里等待你们的将是披挂铠甲的战马和男人！要想战胜他们，需要最强的力量和最大的勇气，需要尽善尽美的准备。
阁下也千万不要指望基督教徒的内斗。为了捍卫自己的宗教，我们会存小隙而共同奋起。请阁下铭记这样的历史事实：对古罗马人来说，夺取意大利半岛难于征服全世界……
如果这还不足以使阁下抛弃征服基督教世界的想法，那也并不是难事。实现你的想法，既不需要武器资金，也不需要军队舰船，只要有一点点水就可以办到。只要阁下用这一点点水接受洗礼，举行基督教的祭典，信奉《圣经》就行。如果阁下做到了这些，大地上的任何君主将不能凌驾于阁下的荣誉和权势之上。我将册封你为希腊和东方的皇帝，把你现在非法所得的权力和领土正式授予阁下。我将把阁下作为粉碎侵害罗马教会权威者的重要力量。我会像我的前任斯德望、阿德利安和利奥把丕平和查理大帝召唤到身边那样，把希腊帝国委托给阁下，你就是他们的解放者。这样，在教会范围内我也对阁下的贡献给予了回报。
这和平是多么丰盛啊！宛如诗人们讴歌的罗马治下的和平再现。豹可与天使共存，牛可与狮子同住，剑被镰刀取代，铁被铸为犁锹。田园得以精耕，丰稔的果实使大地生辉。村落和城市得以再建，上帝曾经失落的乐园又将复苏。修道院得以重建，里面满是为神圣上帝奉献的僧侣。在伊斯兰教统治下无法成就的和平，在基督教的统治下将轻易实现。
阁下是苏丹，我是教皇。从历史上看，我们之间的对话也并非异想天开之事。正如让法兰克人改变了宗教信仰的克洛维、向匈牙利人布教的斯德望、指引伦巴第人改变了宗教信仰的阿吉尔福斯、让罗马人悟到上帝的君士坦丁一样，穆罕默德二世也能够把土耳其人领向基督教。如果阁下同意我的意见，整个东方都将同时接受基督。
只要一个人有勇气和决心，全世界就能重现和平。这个人就是阁下！阁下应该充满勇气，下定决心。
向改信基督教的罗马皇帝君士坦丁大帝学习吧！我在此起誓，届时上帝将助我授予阁下我在此向阁下承诺的崇高荣誉！阿门！
1460年7月1日
罗马教皇庇护二世
55岁的教皇满怀热情，忘却病痛，用优美的拉丁语写去了这封亲笔信。刚满30岁的年轻苏丹穆罕默德二世对此信的反应如何，我们不得而知。他懂拉丁语，他一定读了这封信。穆罕默德二世23岁就攻陷了号称东地中海最大都市的君士坦丁堡，导致拜占庭帝国（东罗马帝国）崩溃。他是一位战无不胜的大无畏征服者，但是，披露他内心活动的史料却不见一件传世。
但有一个确凿的事实，罗马教皇庇护二世从未收到过他的回信。
教皇不得不放弃使用语言十字军。他再下决心，一定要成功组建一支使用武器的十字军。可是，君主们一味逃避，为筹措资金而征收的特别税也无法收缴。人们纷纷议论道，在这样的现状中，庇护二世本人怕也不得不承认自己的理想受挫吧。然而，就在这议论声中，庇护二世的脑海里生出了一个新方法。
这一切都是因为缺乏宗教信仰，要把他们集合到十字军旗下，首先必须让人们领悟出已丧失的信仰之心。庇护二世坚信这一点。在第二年的1461年，他宣布将锡耶纳的卡特丽娜列为圣人。这位生活于14世纪的神秘思想家为把教廷从阿维尼翁召唤回罗马竭尽了全力，与阿西西的圣方济各一道，是当时意大利人气最高的人物。她属于多明我会派，与圣方济各派是仇敌，以前也常有人发起运动，要把她列为圣人，都因圣方济各派的反对而未能实现。庇护二世在提高人们信仰的背后还有一个目的，他想在发起自己理想中的十字军之前，对基督教世界两大势力之一的多明我会派采取怀柔政策。圣方济各派的创始人方济各已被列为圣人，现在多明我会派也将有自己的偶像被正式列为圣人。把这两位圣人奉为意大利的两大守护圣人，可以使两派均感满意。教皇几乎完全实现了这个愿望。圣方济各派与多明我会派的对立表面上暂时消失了，圣女卡特丽娜的册封受到了民众狂热的欢迎。
庇护二世从这次成功中获得了力量，第二年上演了更大规模的宗教剧。在这场宗教大戏中，他祭出了圣安德烈的头骨。拜占庭皇室成员托马斯·帕里奥洛加斯3年前流亡罗马时带来了这副头骨。当时，伯罗奔尼撒半岛上一个叫摩里亚的地方，那里的专制君主被土耳其推翻。这位专制君主认为，圣安德烈是十二使徒之一圣彼得的弟弟，他的头骨比任何宝石都能卖出好价钱，就把它包了来。他的算计没有错，庇护二世给他的年金是6000达克特。
1462年的复活节是4月11日。借用当时一位编年史作家的话说，那天的罗马“在我们这个充满了批判精神的时代，展现出了一派奇妙的景象”。
教皇事先派去了三位枢机主教，将安放在纳尔尼城的这件圣物运到罗马。教皇亲自带领全体枢机主教在台伯河的米尔维奥桥迎接圣物。为了这一天，朝觐者从全欧洲蜂拥而来，人群把台伯河两岸挤得水泄不通。在万人瞩目之下，贝萨里翁枢机主教双手恭敬地捧着安放在金色软垫上的圣物，将它交到了庇护二世的手上。庇护二世面向灰色的小头骨，用他那惯常使用的优美拉丁语开始了演讲。
啊，您终于来到了这里！恐怖的土耳其夺去了您神圣的安身之所，但您终于回到了使徒之长、您的哥哥圣彼得的身边。……您的兄长用他那神圣的鲜血使罗马成为圣城，罗马将会用对圣彼得同样的爱迎接您的到来。您回家了！……守护我们吧！我们即将奋起面对土耳其的野蛮。请您和兄长圣彼得一起守护我们吧！
群众在哭泣。尤其是其中从匈牙利远道而来的朝觐者，他们想起了拼死抗击土耳其的祖国而痛哭流涕。
天下起了雨。道路立刻变成了泥海。庇护二世坐在教皇专用的鎏金座轿里，双手恭敬地捧着头骨，将圣物送进圣彼得大教堂。
枢机主教们听从教皇之命，徒步紧随其后。他们个个身着华丽的枢机主教正装，泥浆无情地飞溅到他们身上。家家户户都用毛毡装饰了窗户，汇集在道路两边的人群撒着花瓣。枢机主教的后面跟着主教们的队列。他们的身后是罗德岛圣约翰骑士团华丽的制服队列。在装扮成天使的孩子们的赞美诗歌声中，灰色的头骨被静静地送进了圣彼得大教堂。
群众挤满了宽阔的大教堂内廷。教皇庇护二世转过身来，背对圣物，向群众发表讲话。
土耳其是圣安德烈的敌人，也是我们的敌人。对我们来说，没有什么比捍卫基督教不受土耳其人的威胁更为重要的事情了。如果基督教君主们响应他们的牧羊人教皇的这个呼声，整个基督教会将充满喜悦。圣安德烈正是因为向哥哥圣彼得求得了帮助，才得以来到圣彼得的所在地罗马。
激动的群众中爆发出参加十字军的宣誓声。声音撼动着教堂内庭，环绕着泪流满面、伫立不动的庇护二世经久不绝。
一个月以后奇迹发生了，至少对庇护二世是个奇迹。在意大利发现了明矾矿藏。明矾是毛纺染色不可缺少的原料，以前都依赖于从土耳其进口。
发现者很快被召来。此人自称以前一直长期居住在君士坦丁堡，做明矾采购生意，因土耳其军队入侵而回到了祖国意大利。他说，有一次他去托斯卡纳野外，发现一片岩石地带，石上生长的小草同他曾经在小亚细亚明矾矿脉上见到过的一样。他试着舔了一下那白色的石头，有咸味，再用火试，便知是明矾矿石无疑。他满怀信心向教皇报告了这个发现。
教皇狂喜。消息立即遍传整个基督教世界的君主们。“没有必要再花高价向敌人购买了，我们手里有明矾啦！销售明矾的收益，可以用作十字军的资金。”
威尼斯、佛罗伦萨、热那亚等各城市都被授予交易权，美第奇家族的科西莫负责经营此项事业。据说教廷通过明矾矿业获得的收益每年以10万达克特计算。
从那以后又过了一年多。1463年秋天，来自威尼斯的飞毛腿带来的报告震惊了罗马教廷：莱斯沃斯岛陷落了！
君士坦丁堡于1453年陷落。6年后，塞尔维亚于1459年陷落。第二年伯罗奔尼撒半岛和卡拉几亚陷落。又过了一年，锡诺普于1461年沦陷。特拉布松也于1462年沦陷。土耳其陆军力量几乎按一年一个国家的速度扩张领土。在几个月前刚刚陷落的波斯尼亚，土耳其即驻有15万大军，这证明了土耳其陆军力量的强大。奥斯曼土耳其这个源自小亚细亚的帝国，在穆罕默德二世的指挥下，在10年的时间里就把从黑海到爱琴海的几乎所有土地收入囊中。
欧洲的君主们都承认土耳其陆军力量强大，成就了这些业绩。但他们一直认为拥有威尼斯和热那亚的欧洲海军力量仍然占有优势。可是这次莱斯沃斯岛陷落的消息，不能不让他们意识到土耳其终于要出没于海上了。欧洲现在还很放心，认为有匈牙利、奥地利这些国家挡住了土耳其的陆路。然而，一旦土耳其拥有投送大军能力的大舰队，欧洲就将永无宁日。莱斯沃斯陷落时的惨状也使教皇十分激愤。
土耳其舰队穿过赫勒斯滂海峡南下，耀武扬威地从停泊在莱斯沃斯岛港外的威尼斯舰队鼻子底下通过，在莱斯沃斯岛上登陆。卡佩洛指挥的威尼斯舰队拥有29艘加莱船，但没有本国政府的命令不能行动。他只好一声不吭，眼睁睁地看着敌人的铁蹄在瞬间蹂躏了这个海岛，岛上驻守着以自己的同胞热那亚人为主的意大利人。遭受磔刑的意大利人超过百人，行刑故意放在威尼斯舰队的眼前。受刑者排成一队，站在舰队对面的悬崖之上。他们流淌的鲜血在南国秋天的强烈日照下也无法干涸。船上的威尼斯人为流血的同胞哭泣，呼喊着要为他们报仇。海面上回荡着他们的喊声。未受磔刑的岛民都被卖为奴，十多个漂亮的意大利姑娘被带进了苏丹的后宫。据传穆罕默德二世对女性不太有兴趣，几乎所有的姑娘都在后宫终其一生，死时仍是处女。
这就是苏丹穆罕默德二世所给的极其严厉的答复。他非但无视教皇庇护二世那流利的拉丁语说教，而且毫不手软。他在征服了锡诺普、特拉布松、波斯尼亚以后，继而在庇护二世的同胞意大利人统治的莱斯沃斯岛制造了这出惨剧。这是苏丹对教皇明目张胆的挑战。庇护二世忘却了自己的病痛，他自己要做十字军的统帅。即便扶着别人的肩膀，他也要为十字军打先锋。以前已组建过八次十字军，可教皇没有一次身先士卒。庇护二世要做前任没有做过的事。他要像那些御驾亲征的古罗马皇帝那样，亲自统率十字军。这个念头在教皇庇护二世的心头燃烧。
威尼斯也终于挺身站了出来。稳健派的马利皮耶罗已经去世，元首已经换成了克里特岛总督、明了东地中海形势的克里斯托弗·莫罗。威尼斯共和国一贯秉持静观形势的态度，这次真正使它改变态度的是这样一个事实：威尼斯向来对自己的海军力量拥有绝对自信，但新兴国家土耳其的海上力量已经不容自己小觑。于是骤然间，使节开始频繁往返于罗马与威尼斯之间。
庇护二世一直主张威尼斯舰队对运送十字军兵力必不可缺，威尼斯的这个变化比什么都让他高兴。教皇将亲率十字军的消息震动了威尼斯舆论，促使元首同行的呼声也越来越高。目击了莱斯沃斯岛惨案的强硬派领袖、海军将领卡佩洛在议会上泪流满面地请求元首亲自出征。这一举动使得尘埃落定。威尼斯政府立即开征神职人员收入的1/10、犹太人收入的1/20、世俗人收入的1/30的十字军税，同时申请为十字军提供一支由40艘双层加莱船组成的舰队，配备8000名船员和5万名士兵。
庇护二世从这一举动中获得了力量，他召开了枢机主教会议。罗马教会遂下决断，决心采取行动，并向整个基督教世界正式宣布了这一决定。9月23日，距莱斯沃斯陷落还不到一个月，庇护二世向汇集而来的全体枢机主教，进而向在他们身后的全体基督教徒发表讲话。
我作为教皇已经下定决心，亲自担任圣战的统帅。也许你们会问：这位病魔缠身的老人想干什么？僧侣上战场能有什么作用？枢机主教和神职人员在前线又能怎样？你们还会问，为什么不待在教堂里，把战争交给行家？但是，我们现在的所作所为，激起了人们的愤慨。正像他们所谴责的那样，我们耽于快乐，热衷金钱，嗜好奢华。我们肥胖如猪，出行时骑着健马，华丽的披风迎风飘舞，头戴宽大帽檐的红帽，趾高气扬。我们豢养猎犬，说话像喜剧演员，却不做一件坚守信仰的事情。这就是我们高级神职人员在民众眼中的印象。当然，也有很多优秀的神职人员，但我们的生活过于奢侈。这就是我们惹起民众憎恨的原因，也是他们不愿意听我们认真诚实地说话的原因。
那么，你们知道如何恢复已经失去的信任吗？知道留住想要离去的人们的方法吗？我认为方法只有一个，那就是抛弃一切，像祖先那样筚路蓝缕。……只有重新燃起对信仰的热情，蔑视死亡，找回寻求殉教之心。……只靠忏悔、向民众说教、否定快乐是不够的，我们必须回到为践行主基督遗言而殉教的使徒中间去。……
如今，异教徒土耳其人正在迫害东方的基督教徒。当此之际，我们所要做的事情不言自明，我们无须问主“去哪里”（quo vatis）。高喊“我去”要比命令别人“你去”诚实万分！我是基督教世界的首长，你们是高位神职人员，你们也要跟我一起从军。
即使是那些君主，当他们的导师和父亲、罗马主教、基督的代理人——我这个衰老的病人都将奋起率军，恐怕他们也会为留在家里感到耻辱吧。我知道上前线对我来说有多么残酷，也许死亡会早早地降临于我。但我已打算把一切交给上帝，只有上帝才能给这衰老的肉体注入力量。自然，拿起剑去厮杀，我们太弱，那不是神职人员的作用。向摩西学习吧！以色列人民战斗的时候，他站在旁边高地上为之祈祷。不论是在船上，还是在山顶上，我都要为上帝的胜利和信仰的自由而祈祷！愿圣灵降临在我们身上！
庇护二世的演讲结束时，一位狂热的枢机主教高声呼喊道：“这就是圣灵的声音！我也去！教皇陛下，只要你一直对天呼唤！”
没有一个人公开表示反对。鲁昂枢机主教等法兰西派也缄默不语。罗马教廷同意了庇护二世的决心，正式决定服从。全体基督教徒把教皇当作自己的上帝在地上的代理人，庇护二世的决策就是他们的决策。
教皇庇护二世得到了威尼斯强有力的支持，现在又获得了枢机主教会议的认可。他很快便在罗马召集会议，实质性地讨论如何使十字军走上正轨。阿尔卑斯山以北仍然只有勃艮第侯爵的使节，但意大利各国都派来了代表。大家都认为这次会议的一切都会根据庇护二世的想法进行，不料半路上杀出了佛罗伦萨。教皇在自己的备忘录中这样写道：“佛罗伦萨人不可告人的想法是让威尼斯独家承担起抗击土耳其的十字军，从而让威尼斯人的血流干。”
佛罗伦萨共和国代表在会上坚持说本国政府的指示未到，根本不打算参加讨论。他们要求单独面见教皇。他们说：“威尼斯一直寻找机会，想要重新插手伯罗奔尼撒半岛的摩里亚。抗击土耳其的十字军只会让威尼斯获利。一旦再度取得摩里亚及其周边的希腊，他们的下一个野心就是转而侵略意大利，威胁教会的独立。”
庇护二世回答道：“这是多么狭隘的政治啊！土耳其是基督教世界共同的敌人。我也知道威尼斯的本意。但是，土耳其人的残酷要比威尼斯人的商业心计更难忍受。”
会议一直持续到那年的年终，达成基本一致后散会。决定事项如下：
勃艮第侯爵应于明年5月1日前率兵1万前往乘船地点威尼斯。
威尼斯共和国提供40艘军用加莱船、8000名船员和5万名士兵。此外，教皇庇护二世提供10艘加莱船；每位枢机主教各提供1艘加莱船；费拉拉公爵、曼托瓦侯爵、美第奇家族、博洛尼亚市、锡耶纳共和国和卢卡市有义务各提供2艘加莱船；热那亚共和国有义务准备8艘大型帆船。
教皇非常认可米兰公爵作为统帅的才能，他也是教皇最为依赖的武将。可是，他却以下次组建十字军时一定率军参加为由，巧妙地逃避了教皇让他参加十字军的请求，只承诺让自己的两个儿子带3000士兵参加十字军。
这样，大势初定。会议还决定，各路人马于明年8月15日圣母马利亚升天节那天在乘船地点威尼斯和安科纳集合，从那里一路奔赴前线，杀向君士坦丁堡。教廷宣布所有参加者完全免罪，同时开始在全欧洲招募十字军志愿者。
这次会议之后不过数月，1464年春有消息传到欧洲，说希腊人在摩里亚发动叛乱，被8万土耳其军队彻底剿灭。这使一贯与庇护二世颇有共鸣的勃艮第侯爵改变了想法。侯爵来信说希望延期两个月出发。他还在第二封信中写道，自己由于高龄不能从军，将派庶子一人领兵300前来。庇护二世闻讯大惊，一封接一封地写信拼命让侯爵回心转意，但只是徒劳。勃艮第侯爵这次变心不仅仅是因为他胆小，背后还有法国国王路易十一世在动作。人称“好人”（le Bon）的勃艮第侯爵就此趴了下来。
坏消息接踵而至。正当威尼斯举全国之力抗击土耳其时，米兰却乘机夺取了热那亚。这个消息使教皇对米兰公国的利己行为感到愤怒，同时也使他感到失望，不能再指望本该由热那亚提供的那8艘大船了。
饱受高烧和痛风困扰的庇护二世有着坚定的决心。医生说这简直就是自杀行为，竭力予以阻止，但却未能改变教皇要在安科纳港等待威尼斯舰队的决心。出发的日子定在了6月18日。他任命侄子皮科罗米尼为教皇代理，在教皇不在期间代行教皇工作。有消息说，听说庇护二世率十字军远征的消息后，来自欧洲各地的志愿者络绎不绝地奔向威尼斯和安科纳。勃艮第侯爵的改变和德法两国君主不参战虽已成为事实，但过去也有过先例，第一次十字军在没有一个君主参加的情况下成功征服了耶路撒冷。庇护二世没有绝望。只要元首率领威尼斯大舰队行动，与威尼斯交往亲密的费拉拉、曼托瓦、卢卡、博洛尼亚的军队也会行动，米兰公爵之子率领的士兵也会到来。东地中海的克里特岛、罗德岛、塞浦路斯各岛也会奋起响应。众多的志愿者正陆续聚集而来，这是庇护二世最大的希望所在。
1464年6月18日，出发的那一天终于来到。教皇在圣彼得大教堂做了庄严的弥撒之后出发。他首先乘船，接着乘轿横跨意大利半岛，向俯瞰亚得里亚海的港口城市安科纳进发。庇护二世换乘等在台伯河上的船只之后，根本不想立刻坐下。他一直伫立在那里，眺望着渐渐从眼前远逝的罗马城。他的嘴里流出了如歌的话语：
“再见啦，罗马！我不会活着再见到你了！”
但是，庇护二世并不知晓。
庇护二世不知道，为了开始同威尼斯进行媾和谈判，土耳其苏丹派出的特使正在沿亚得里亚海北上！