基督教世界迎来了庇护二世的登基，他们欢呼雀跃，寄予了很大期望。虽然在教皇选举会议上败北的法兰西派冷冷清清，但德意志的神圣罗马帝国皇帝腓特烈三世给自己这位曾经的宰相寄来了发自内心的贺信，祝贺他的荣升。意大利人也对这位卓越的知识分子教皇表示欢迎，他是著名的诗人、史家和老练的外交官。他著书立说，批判精神广为人知。他们为在前任教皇西班牙人卡利克斯特之后，本国人再度成为教皇而感到喜悦，这种喜悦的狂潮席卷了意大利全境。他们抱着巨大的期待看着这位新教皇开始自己的统治。新教皇没有使他们失望，相反比他们预料的更早地稳定了局面。这甚至让他们感到惊讶。
庇护二世没有按照惯例在登基后立即任命新的枢机主教。每位教皇都是通过激烈竞争才得以当选。没有一个教皇会指望教皇选举时的反对派在自己即位后能协助自己，因而他们即位后都会立即任命几位新的枢机主教，借以扩大自己一派的势力，巩固自己作为教皇开展工作的地盘。然而，庇护二世没有这样做。他只是请求枢机主教们帮助他、协助他。不论是对为他的当选创造了契机的罗德里格，还是对反对派鲁昂枢机主教，庇护二世的态度都没有变化，让这两人分别担任了要职。
不过，最让人惊讶的还是庇护二世的清贫。新教皇大幅削减了教廷的日常经费。他规定，一天的伙食费为7达克特。可那是一个有着250人的大家庭啊！人们开始把教廷称作“罗马修道院”。
在民众的赞扬声中，多少有些失望的也许是那些人文主义者了。他们自认为庇护二世是自己的同伴，满心期待他的即位会给自己带来黄金时代，就像尼古拉斯五世那样的时代。那时，保护文艺的风潮盛行，瓦拉证明了君士坦丁大帝的赠礼是罗马教会授意的伪作，而他却也得到了尼古拉斯五世的保护。然而，这位新教皇冷冷地拒绝了他们希望得到援助的愿望。非但如此，他竟然还说什么“要用基督教的教理修正哲学思想，要让哲学的批判和疑问在教会的权威面前沉默”！
尽管这样做让合理主义者大失所望，但却让谴责教皇堕落、要求改革教会的笃信者大为满足。当他们得知庇护二世十分崇敬14世纪著名狂热宗教者锡耶纳的卡特丽娜和27年前被处以火刑的贞德后欣喜若狂。这两位女性虽然没有被教会认可，但在民众中间却被称为圣女，广受信仰。
庇护二世终日勤于政务，每天睡眠不足5个小时，不但备受痛风和胆结石这些老毛病的折磨，还被时时袭来的咳嗽弄得痛苦不堪，然而他没有停止工作。大家看着他的身影心痛不已。
10月10日，庇护即位已近两月，他召开了第一次枢机主教会议。他在会上的讲话让在座的枢机主教们大惊失色。
基督教世界现在面临君士坦丁大帝承认基督教以来的最大危机。第一，对付异教徒土耳其的袭击迫在眉睫；第二，基督教世界的君主中有背叛教会的动向；最后，鼓吹改革教会的人与日俱增。我已下定决心，发起十字军，一揽子解决教会所面临的这些艰难问题。
首先，我们率领军队打进土耳其帝国的都城伊斯坦布尔，这样可以解决第一个难题。其次，让基督教世界的君主们参加这场圣战，这样可以把他们重新聚拢在教皇之下，像以前十字军时代那样恢复教会对他们的权威。这场圣战将巩固所有基督教徒的精神和物质安全，教廷将为此付出一切。教廷表现出的这种热情，就是给主张改革教会的人以响亮回答！
庇护二世接着说道：
说服君主们参加这场圣战是我作为教皇的职责。我想在曼托瓦召开动员大会。我不会在罗马等待君主们翻越阿尔卑斯山前来，我要拖着带病之躯前往半道上的曼托瓦迎接他们。他们将感受到我的热忱！
首先赞成这个计划的是贝萨里翁枢机主教。接着又有两位枢机主教表示同意。其他14人则沉默不语，罗德里格·波吉亚也在其中。他和其他枢机主教不是完全不知道庇护二世在当枢机主教的时候就常把十字军计划挂在嘴上，庇护二世曾以长于洞察时事而闻名，他们根本没有想象他会把这事当真。高级神职人员出于自身的地位，过去也有很多人倡导十字军东征，然而他们十分清楚，要实施这个计划困难重重。
翌日，教皇向基督教世界的全体君主发出了邀请他们参加曼托瓦会议的正式公文。庇护二世把出发离开罗马的日子定在了1459年1月。根据教皇的希望，鲁昂的枢机主教和罗德里格也在同行的6位枢机主教之列。
1月22日，庇护二世一行出发离开了罗马。考虑到教皇的病体，也为了给撂下国事、千里迢迢翻过阿尔卑斯山赶来曼托瓦的君主们以足够的时间，教皇一行缓缓北上。旅途中，庇护二世也在为曼托瓦会议的成功而尽力。即使在斯波莱特逗留期间，他也给自己曾任德意志皇帝宰相时交往亲密的诸侯写信，说服他们参加曼托瓦会议。他给萨克森、蒂罗尔两位公爵，勃兰登堡侯爵，以及乌兹堡、班堡、斯特拉斯堡、巴塞尔、康斯坦茨等城市的代表都写了信。
2月。教皇一行到达阿西西和佩鲁贾，一路上大受欢迎。这一天，在全体居民的欢呼声中，庇护二世一行走进了他的出生地科尔西尼亚诺城。自从少年时代离开这座小城之后，他还是第一次回到故乡。现在，庇护二世作为基督教世界最高统治者回到了幼时记忆中的小城。想到这里，庇护二世热泪盈眶。双亲已经故去，几乎再也没人认识他的族人了。第一个教少年庇护二世认字的老人还健在。这一切都成为美好的回忆。教皇指着小城教堂的大门对身旁的罗德里格说：“我经常在那里跟农家的孩子玩抢当教皇的游戏。基本上都是我当上教皇，在大家面前模仿教皇祝福的样子。每次都被神父赶走。”
为了报答故乡的热情欢迎，教皇把这个小城指定为教区，命令翻建教堂，并改建整个城市。市民们为了纪念他的好意，也把城市的名字改为皮恩扎，意思是庇护之城。
2月底，教皇一行到达锡耶纳城。这座锡耶纳共和国的首府沸腾了起来，欢迎本国诞生的教皇。庇护在这座城市度过了他的大学时代。忆起当年贫困但却充满年轻活力的情景，甚至使他一时忘却了病痛。不过偶尔也有些事情让他苦笑。一天，一位老妪求见教皇，她自称是安杰拉。教皇半天没有反应过来这人是谁，后来才想起来，她竟是教皇年轻时爱恋的一位有夫之妇。教皇23岁时写的爱情故事，也是他的处女作《辛西娅》（Cinthia）便以这位安杰拉为原型。30年后的今天，面对念叨旧情的老妪，教皇一脸困惑地说：“让我们一起向上帝祈祷吧！祈求上帝忘掉我们年轻时犯的错吧！”
教皇必须马上回到现实。卡斯蒂利亚、阿拉贡、葡萄牙、匈牙利、波西米亚的国王们和勃艮第、奥地利、勃兰登堡等诸侯国的使节已经陆续抵达锡耶纳。他们只是来向教皇转致君主们的问候，并没有一位君侯明确答复会亲自参加曼托瓦会议，但也没有人来通报不参加会议。教皇只能一边继续旅程，一边等待他们前来参加预定6月1日召开的会议。
教皇及其随行人员离开了锡耶纳，在即将到达佛罗伦萨共和国的时候，受到了以米兰公爵的名义前来的公爵长子加列阿佐·马里阿·斯福尔扎的迎接。16岁的贵公子带着华美的骑士团前来接驾，使庇护二世阴郁的心情略为好转。
4月25日，教皇一行抵达佛罗伦萨城，受到了热情的欢迎，日日赛马，夜夜舞会。其中格外豪华的排场由科西莫·德·美第奇出钱安排。面对隆重的欢迎，庇护二世却皱起了眉头，这其中另有原因。美第奇家族的当家人科西莫是佛罗伦萨共和国事实上的统治者，他虽然搞了如此豪华的欢迎活动，自己却称病不出，一次也没有来见教皇。
庇护二世拖着病体，靠着轿子翻过亚平宁山脉，穿过博洛尼亚、费拉拉，终于在离开罗马4个月后的5月27日到达了曼托瓦。
在城门前，教皇受到了曼托瓦侯爵的欢迎，接受了侯爵献上的城市钥匙。在走过鲜花铺就的路面时，排列在两边的民众把欢呼声和花瓣雨洒向教皇。然而，庇护二世在曼托瓦没有发现一位君主或一位全权大使。
教皇被迎进侯爵的宫殿，他的脸变得像死人一样惨白。冲天的怒气使他说不出一句话来。他接见了自称几天前就来到了曼托瓦的德皇使节。但在看到使节面孔的那一瞬间，更大的愤怒使他僵直。凭自己多年给德皇当宰相的经验，他比谁都更加清楚，这位使节在德意志政府里有多么卑微。使节递交了德皇的信函，信里说，由于国事繁忙他根本无法出席曼托瓦会议。
“岂有此理！”庇护二世怒火中烧。很快，他向所有君主发出了第二封会议邀请函。“请务必放下一切事务前来出席。如果实在不便出席，至少请派遣拥有交涉权的全权大使前来。”
教皇把德皇的使节以及从锡耶纳跟随自己而来的各国使节统统打发回去。在事先确定的6月1日那天，庇护二世宣布曼托瓦会议开幕，主持弥撒，向上帝起誓一定要执行会议的决定。出席会议的君主只有东道主曼托瓦的君主路德维科·贡扎加侯爵一人。
两个月过去了。其他君主或全权大使连影子都未出现。庇护二世待在盛夏的曼托瓦，根本不想挪窝。“我不能就这样泄气。我抱有崇高的理想，只是自己没有足够的力量，要靠别人才能干成。”
枢机主教们冷冷地望着庇护二世。教皇把自己写的亲笔信交给鲁昂枢机主教，让他前去说服法国国王。然而，枢机主教只是把教皇的亲笔信迅速呈送给了国王，背后却毫无忌惮地公开说：“这么幼稚的计划，真不像话！难道想一个人对付土耳其军队不成？”
枢机主教中积极支持庇护二世的只有贝萨里翁枢机主教。受教皇指派，他穿梭往返于曼托瓦和威尼斯、匈牙利、波西米亚之间，忙累不已，人们却对他说三道四：“他从希腊流亡过来，所以才热心于此。十字军夺取君士坦丁堡，受益的就是他了。”
7月28日，庇护二世向全体君主发出了第三封集合令。这篇公文的末尾写道：如不遵从教皇之命，将予以开除教籍的处分。然而，情况并无变化。大国的君主们固执己见，根本没有行动。
德意志。教皇庇护二世原来认为神圣罗马皇帝腓特烈三世会赞成自己，所以对他期望最高。庇护二世做宰相时德皇十分器重他，经常感谢他，说得益于他的帮助，帝国才得以维持。德皇与葡萄牙公主的婚姻也是因为他这位宰相才得以实现。庇护二世甚至撰写了《腓特烈三世皇帝传》（Historia rerum Frederici III Imperatoris）。德皇与庇护二世之间有着很亲密的关系。
庇护二世当上教皇之后，给德皇写了亲笔信，说作为基督教世界最高世俗领袖，德皇应该率先参加圣战。然而，腓特烈三世却始终用“国事繁忙”这句话来敷衍他。德皇别有用心。他对匈牙利抱有野心，不满于教皇承认马蒂奥·科尔维诺为匈牙利国王。何止不满，德皇甚至向匈牙利国王宣战了。教皇在曼托瓦接到这个消息，抑制不住愤怒的言语：“多么无耻！面对土耳其军队的入侵，还要在真心抵抗的匈牙利背后捅刀子！这哪里是查理大帝继承人的所作所为啊！”
为了让腓特烈三世觉悟到自己的皇帝职责，庇护二世把自己亲自祝圣过的圣物——剑和帽子送了过去，可依然没有效果。德皇我行我素，照旧只是派位卑言轻的使节前来，企图让教皇改变决心，直到秋天临近也没有派来全权大使。
法兰西。其实力堪称基督教世界的老二，国王查理七世比起找借口逃避的德意志皇帝要坦率得多。他提出了参加曼托瓦会议的条件：撤销庇护二世已经承认那波利王国现任国王费迪南多的王权，转而承认法兰西王族一员安茹家族的王权。教皇以民心在费迪南多一边为由毫不让步，阿拉贡王族的费迪南多虽然出身于西班牙，但现已意大利本土化。
英吉利。当时，英吉利正处于玫瑰战争的高潮之中。派来的使节甚至请求教皇调停本国的内乱，遑论参加十字军。庇护二世不得不断念，不再要求曾参加第三次十字军东征的勇将狮心理查的国家参加十字军。他说：“法国根本没有参加的意愿，英国想参加也干不了。”
威尼斯。这是一个经济动物的国度，政治上奉行彻底的现实主义。一位佚名政府委员记录在案的发言中有一句话充分体现了这一点，他说：“我们首先是威尼斯人，其次才是基督教徒。”
土耳其的强大给威尼斯带来的现实损失大于其他任何国家。威尼斯曾经垄断了东方贸易，但因土耳其军队的来袭，他们逐渐丢失了分布在东地中海的通商基地。这让依存于贸易的威尼斯面临严重危机。
不过，威尼斯永远不会忘记算计。对他们而言，重要的是如何保障在地中海东部海域黎凡特自由的经济活动。他们无法拥有领土。13世纪初，靠着第四次十字军东征，他们一度夺得了君士坦丁堡。但威尼斯的国民不足20万，他们知道靠这点人口很难统治拥有800万人口的拜占庭帝国领土，因而主动放弃了那次机会。他们放弃了领土野心，而选择了保障通商的权利。土耳其帝国则在继续军事侵略的同时，也并未关闭与威尼斯通商的门户。非但如此，作为通商对象，土耳其显示了优先选择威尼斯进行通商的姿态。在威尼斯看来，如果能与黎凡特的实际主人土耳其签订通商协定，就能再次立身于东西方之间，垄断贸易。他们正在试着进行交涉。威尼斯在想，交涉结果确定之后，再诉诸十字军这个最后手段也不为迟。
佛罗伦萨。美第奇家族已经逐步统治了这个共和国。佛罗伦萨算计之高明并不在威尼斯之下。威尼斯在黎凡特的垄断体制已经开始动摇，佛罗伦萨图谋取而代之，正在接近土耳其苏丹。他们向苏丹派出使者，通报了庇护二世的十字军构想，并让使者告诉苏丹：“威尼斯似乎很想参与，但教皇再热心，只要控制着威尼斯周边的我们和米兰公国仍与他们为敌，威尼斯就将无法行动。”
这就是欧洲大国的态度。而中小国家的君主只看大国的脸色行事。
在此期间，听说要召开曼托瓦会议，东方陆续派来了求救的使者。使者不只来自受到土耳其威胁的匈牙利、阿尔巴尼亚、波斯尼亚、拉古萨，还来自塞浦路斯、罗德岛、莱斯沃斯各岛。为了表明事实，说明形势急需紧急救援，拜占庭帝国皇帝托马斯·帕里奥洛加斯还押来了16个土耳其俘虏。这些异国风格的来访者满足了曼托瓦民众的好奇心，却使庇护二世更加痛心不已。
时间已过8月中旬，曼托瓦首次迎来了一位君主特使，勃艮第侯爵菲利普派来了使者，侯爵一直以来就对十字军表现出热情。侯爵违反了自己亲自出席的约定，派了自己的侄子来，但其带来的亲笔信却让庇护二世十分开心：“我承诺，如果其他君主也都共同行动，我将奋起参加捍卫基督教的战斗！”
年迈多病的勃艮第老侯爵的誓言再次点燃了庇护二世的希望之火。一个月后的9月17日，这位君主终于出现在庇护二世的面前。入城仪式在米兰公国主人弗朗切斯科·斯福尔扎的骑士队列护卫下隆重举行，教皇身边那些消沉已久的人已经很久没有感受到这种奢华的兴奋了。
随着这位名望最高的武将君主的到来，意大利其他君主一齐来到了曼托瓦。蒙费拉托侯爵、那波利王子、费拉拉公爵，佛罗伦萨、卢卡、博洛尼亚、锡耶纳和热那亚的代表们，还有里米尼的僭主西吉斯蒙多·马拉泰斯塔和乌尔比诺公爵费德里科·达·蒙特费罗等当时最卓越的佣兵队长。最后到达的是离曼托瓦最近的威尼斯派来的大使。
9月26日，庇护二世在曼托瓦等待了4个月之后，终于召开了第一次会议。他一上来就发表了长达两小时的演讲。演讲从下面这段话开始。
曾经流淌着乳汁和蜂蜜的圣地，我们的幸福之花盛开之地，主耶稣经常布教的所罗门圣殿，主耶稣出生之地伯利恒，主耶稣接受洗礼的约旦河，主耶稣流血的各各山，主耶稣安息的陵墓，这一切，现在，都在敌人手中！没有他们的许可，我们甚至不能参谒这些圣地！
可是今天，我们不再去想这些昔日被夺走的地方了。我们不能把失去圣地归罪于祖先。我们不是也把东方的首都君士坦丁堡拱手送给了土耳其吗？……
土耳其人所做一切，都发生在我们的眼前，而我们却在沉睡！我们甚至还在自相争斗，放任土耳其人为所欲为！基督教徒为了微不足道的小事就会操起武器，血腥争斗，却没有一个人奋起抗击冒渎我们的上帝、破坏我们的教堂、意欲断绝基督圣名的异教徒！所有人都远远躲开，漠不关心。没有一个人愿意去做他应该做的事情，没有！
你们还相信，如今现实发生的不幸将会随着时间的消逝而变化。你们相信和平会回来吗？你们还企望要喝我们血的那些异教徒会带给我们平安吗？苏丹穆罕默德征服了希腊后不但没有满足，还把剑锋刺向了匈牙利，能祈望这样的人带来和平吗？抛弃你们那安眠的日子吧，直到穆罕默德厌倦了图谋成为胜利者、征服王的野心！否则，胜利只会成为他走向另一个胜利的台阶。他不会停下来，直到欧洲的全体君主屈服，直到基督的《圣经》毁灭，直到伪预言者的法术笼罩全世界……
教皇庇护二世的激情演讲还在继续。他向欧洲的全体基督教徒说教，只有参加抗击土耳其的十字军才能完成对上帝的义务。他最后说道：
……啊，如果戈德弗雷和鲍德温、尤斯塔斯、雨果、波希蒙德、坦克雷德，那些曾经号令大军、奋勇夺回耶路撒冷的勇士还在，他们一定没有二话！只需我的前辈乌尔班二世振臂一呼那是“上帝所愿”，他们便会挺身而出！
可是你们，我的演讲已经到了最后，你们却缄默不语。不，恐怕你们还有人在想，这个教皇正在说教，要把我们送上战场，把我们抛到敌人的刀锋之下。有人在想，这就是僧侣的伎俩，把别人置于危险境地，自己却一指不染。
可是，我的孩子啊，你们不能那样去想！为了贯彻对上帝的信仰，也为了坚守圣彼得传承下来的精神，我今天想要做的就是最好的事情！……让我们自己高举旗帜奋勇向前吧！让我们用自己的双手高举主的十字架前进吧！让我们高举基督的旗帜冲向异教敌人，夺回我们的幸福吧，为了耶稣哪怕去死！……风餐露宿、突破封锁线、钻过敌人的刀锋，一切为了基督教！
第二天开始研究讨论十字军构想的细节。11月底，继德意志、法兰西的全权大使之后，勃兰登堡公爵、萨克森公爵、蒂罗尔公爵也纷纷抵达。教皇于1460年1月14日宣布结束持续了3个多月的曼托瓦会议，于4天后的18日向全体基督教徒颁布了教皇教谕，宣布了会议决定在今后3年中筹建十字军、抗击土耳其的工作安排。教谕有如下内容。
每个礼拜日的弥撒均应向上帝祈祷十字军的成功。
凡参加军队满8个月者均赐予完全免罪的权利。
全体神职人员收入的1/10，世俗民的1/30，犹太人的1/20应作为义务缴纳给十字军基金，教廷将率先垂范。
修道院及所有宗教团体的人员每十人须承担一个士兵8个月的费用。
翌日，庇护二世离开曼托瓦前往罗马。为了开曼托瓦会议，他离开罗马已逾一年。
他对前来送行的各国君主和大使们说：“希望你们回国后努力实现我们在这里做出的决定。上帝保佑着你们！”
这时，离开“上帝所愿”一句话便能发动起整个欧洲的第一次十字军，350年的岁月已经流逝，离最近的第八次十字军也过去了将近200年。