1938年，陈独秀胃病复发，血压高病发，甚至不能低头写字。至1940年，病情愈发严重，不能用脑，写作稍久，头部即感胀痛，耳鸣亦加剧。不久，陈又被查出患有心脏病，心脏不能再扩大半指，否则可能活不到三年。他的病情时好时坏，血压很不稳定，有时增高到上压210以上，常常头昏目眩。
1942年5月12日上午，陈独秀以中医的蚕豆花泡茶的偏方来治高血压。但此次所服的蚕豆花，采摘时遇雨，经数日始干，中有发酵者，泡服时水呈黑色，服后陈感到腹胀不适。次日清晨，陈独秀抱病坚持写完《被压迫民族之前途》一文，正好包惠僧来访。陈高兴异常，让妻子出去割了两斤肉回来，做了一碗红烧肉、一碗四季豆烧肉款待包。陈多吃了一些，晚上开始腹胀难忍，不能入睡，半夜将日间所食全部吐掉了。
5月17日傍晚，陈独秀上厕所时，因便秘晕倒在地。一个小时后才苏醒过来，全身冒冷汗。两个小时后又晕倒，开始发烧。
5月22日，陈独秀接连三次昏倒。邓仲纯打了强心针，他才苏醒。次日，江津县医院西医邹邦柱、康熙光到鹤山坪，给陈独秀用了肝油定通了大便，但病情并没有好转。
5月25日上午，陈独秀知道自己不行了，对何之瑜说：“我要和你分别了。谢谢你照看我。”何之瑜鼻子一酸，说：“应该的。”休息了一会，陈独秀说：“我的书，由你经手，送给北大。”何连忙点头。陈独秀躺了一会，又说：“我的书稿，你和松年、抚五等人商量处理。”何倾身说：“你放心。”
陈独秀看着潘兰珍说：“她还年轻，之瑜帮她找一个工作做，莫拿我卖钱。遇到合适的，再找一个人，今后一切自主，生活务自立。”并将狱中时友人赠送的五只古碗连同一部分稿费留给了她。潘兰珍泪流满面，呜咽地答应了。
过了一会，陈独秀叫潘兰珍去喊陈松年。陈松年进来后，陈独秀平静地说：“以后回家，把我的棺木和祖母的棺木都带回去。”陈松年哭着答应了。
1942年5月27日，包惠僧赶到了鹤山坪，得知陈独秀从上午9时起就陷入昏迷，打了强心针和平血压针，也没有醒过来。包惠僧站在床前，注视着昏迷的陈独秀，墙角旮旯里有一堆潘兰珍自种的马铃薯，增加了室内的凄凉感。
下午，邓仲纯翻了一会日文医书，怀疑陈独秀是大脑中枢出血。晚上，潘兰珍喊包惠僧进去，她一手托着陈独秀的头，一手拉着陈独秀的手，说：“老先生，包先生来了！”陈没有反应，潘兰珍用手拨开陈的眼皮，似乎有感觉，流出泪来。至同日晚上9点40分，陈独秀在寂寞中溘然谢世，终年64岁。
陈独秀的葬仪由他的生前友人操办，收到的社会各界人士捐赠的医药费和赙仪费共计法币33750元，其中蒋介石捐赠10000元，朱家骅5000元，段锡朋、王星拱、陈立夫各2000元。此外，胡小石、欧阳竟无、高语罕等人也有所赠。医药费及丧事费用总支出为38753.01元，超支的5000余元则由北大同学会垫付。陈的衣衾、棺木、墓地均为江津当地资本家邓蟾秋、邓燮康叔侄张罗。6月1日，陈独秀的灵柩被安葬在江津县大西门外鼎山山麓的康庄墓园。参加葬仪者有朝野名流三四十人，其中有教育部次长、国民党中委段锡朋，左右乡邻壮丁不期而会者一二百人，沿途护卫，且放鞭炮以示景仰惜别之意。陈的坟墓前临长江，背依青山，左右则有橘林环绕，墓碑上镌刻着“陈独秀先生之墓”的字样。
当陈独秀的灵榇运到茔地康庄时，国民党卫戍司令部特派得力人员亲临监视。江津县党部也再三盘问邓燮康与死者的关系，邓答：“我们不过是朋友而已。”又问：“什么时候认识他？”答：“只不过抗战以后，他到江津来住，我们才认识。”问：“你为什么对于他的丧事这样热心！替他买棺材，办丧事？”答：“不过因为陈先生从五四运动以来，在文化界有很大的贡献。现在江津穷窘以死，身后萧条，而陈先生的朋友又都是寒素书生，无法张罗。我们为本地士绅，平素又钦慕其为人，现在他死在那里，我们不忍看他陈尸于室，不能收殓，故尔出面为他张罗。”问：“你和陈某有政治关系没有？”答：“我是商界中人，且从事银行业务，一个单纯的商人。我的叔父——邓蟾秋——专门信佛，均无丝毫政治关系！”
陈独秀病逝后，消息绝少见于报端。《大公报》论道：“如此一代人杰之死，此时此地，实有不胜寂寞之感。”
静尘在《我所知道的陈独秀》一文里写道：“假使陈独秀在十年或二十年前，噩耗传来，无疑将引起全中国或甚至全世界的大冲动；可是这个时候，他的死不过像一片小小的瓦片投到大水里，只在水面上略略掀起几圈微波。死非其时，这情景对于一位怪杰的陨落真是最凄惨不过的。”
王森然说，跟他一起致力于新文化运动的人，或居党国显要，或受社会崇拜，“呜呼先生！满腔热血，洒向空林，一生有毅力，无用武之地，吾不反为先生惜，吾惊为民族哭矣”。
1947年6月，按照陈独秀生前遗嘱，陈松年托福建一位行善的木商人，用木排载上沿江而下，将陈独秀的棺椁迁回故乡怀宁。为防止国民党破坏，陈松年在棺材上写的是陈独秀考科举时的名字“陈乾生”。此时，世界仿佛早已忘记了陈独秀。有人感慨道：陈独秀“江津寂寞，安庆亦寂寞矣”。陈松年将陈独秀与其元配夫人高晓岚合冢，立碑“先考陈公仲甫之墓”，“文革”中被毁。
70年代末，安庆当地有关部门拨款200元，草草修复，并以陈独秀后代的名义立一新碑，文曰：“公元一九七九年十月九日，陈公仲甫字独秀，母高太夫人合葬之墓，子延年、乔年、松年、鹤年泣立”。直到1987年，当地有关部门又拨款20000元，对陈独秀墓地进行扩修，并改立高2米、宽70厘米的新碑，上书“陈独秀之墓”。陈独秀之墓又两次扩建，并立“无字碑”，以待后人评说。
1984年，罗学蓬陪诗人孙敬轩去江津访陈独秀当年的墓地，当地一位农民指着门前一大块长满绿油油牛皮菜的菜地，告诉他们：“陈独秀的坟圈就在这里，我把它挖出来种菜了。”随后又很惊奇地说：“陈独秀是个坏人呀，既是坏人，为啥又有这么多人来看他？”孙说：“陈独秀不是坏人。”农民问：“不是坏人，莫非他还是个好人么？”孙沉吟片刻，说：“他是一个犯过大错误的大好人。”农民的眼睛就鼓得很大。
当孙、罗二人听说他家的猪圈里有一块陈独秀的墓碑时，马上随他进了猪圈。果真是陈独秀的墓碑！墓碑上端已缺了左角，碑上的“独秀陈先生之墓”中的“独”字没有了“犭”，变成了一个“虫（蜀）”字。这块墓碑已被当作一块圈板石，与其余的石板一起铺在猪圈里，上面屎尿狼藉，不堪入目……