1915年9月15日，16开本的《青年》杂志月刊第一期由群益书店出版问世，开始发行仅千册。在创刊号上，陈独秀发表了发刊词《敬告青年》，提出科学与人权“若舟车之有两轮焉”，举起了科学和民主两面大旗。
《青年》杂志出版后，上海青年会写信到群益书店，说《青年》杂志和他们的《上海青年》杂志名称雷同，劝《青年》杂志及早更名。于是从1916年3月开始，《青年》杂志更名为《新青年》。
《新青年》创刊之初，对现实政治问题并不关心。陈独秀认为，时下袁世凯复辟的主要原因是国人普遍地受到封建思想的束缚，这也是辛亥革命之所以失败的原因之一。所以，陈办杂志的目的就在于“改造青年之思想，辅导青年之修养”。
在《新青年》答读者问中，陈独秀说：“谁说本杂志代表舆论？本杂志的宗旨，就是要反抗舆论！”
在《新青年杂志宣告》一文中，陈独秀憧憬着理想中的新社会：“我们理想的新时代新社会，是诚实的、进步的、积极的、自由的、平等的、创造的、美的、善的、和平的、相互爱护的、劳动而愉快的、全社会幸福的。”
陈独秀为他的时代疾呼：“破坏，破坏偶像，破坏虚伪的偶像。吾人信仰，当以真实和合理的为标准。宗教上、政治上、道德上、自古相传的虚荣，欺人不合理的信仰都算是偶像，都应该破坏。此等虚伪的偶像倘不破坏，宇宙间实在的真理和吾人心坎儿里的信仰永远不能合一。”
新文化运动的首倡者是胡适，但宣传者、推行者却是陈独秀。胡适在《新青年》发表《文学改良刍议》一文后，陈独秀继而发表《文学革命论》，在文中大声疾呼道：“余甘冒全国学究之敌，高张‘文学革命军’大旗，以为吾友之声援。旗上大书特书吾革命军三大主义，曰，推翻雕琢的阿谀的贵族文学，建设平易的抒情的国民文学；曰，推倒陈腐的铺张的古典文学，建设新鲜的立诚的写实文学；曰，推倒迂晦的艰涩的山林文学，建设明瞭的通俗的社会文学。”结尾，他宣称“予愿拖四十二生的大炮，为之前驱！”
在陈独秀的积极努力下，《新青年》发表了中国新文学的第一批白话新诗、第一篇白话短篇小说和第一出白话独幕话剧剧本。鲁迅回忆那段时光时说：“《新青年》的编辑者，却一回一回的来催，催几回，我就做一篇，这里我必记念陈独秀先生，他是催促我做小说最有力的一个。”
1916年，山东省立第一中学学生王统照致函《新青年》，谈及学校教育问题。陈独秀回信肯定其“疾时愤俗，热忱可感”，还提出：“国中大多数人，缺乏进步向上之心。此问题甚大，似非报纸可匡，且恐非教育可救也。”受陈启发，王统照此后投身于新文化运动，在新文学建设方面卓有成效。
北大文科学生张国焘回忆：自《新青年》1917年初提出以白话文代替文言文的主张以后，引起同学们广泛的注意，每期出版后，在北大即销售一空。
1917年，时在湖北陆军第二预备学校就读的学生叶挺致函《新青年》，谈及自己所思索的人生问题。陈独秀回信说：“足下对于宇宙人生之怀疑，不欲依耶、佛以解，不欲依哲学说以解，不欲以怀疑故，遂放弃现世之价值与责任，而力求觉悟于自身，是正确之思想也。”受此鼓励，叶挺益加努力，日后投身革命。
1920年，驱张运动取得胜利后，毛泽东从北京返回长沙。途经上海时，毛去拜访了陈独秀，陈劝毛读一点马克思的书，并向他推荐了陈望道翻译的《共产党宣言》以及《阶级斗争》、《社会主义史》等书。16年后的1936年，毛泽东对斯诺提到这次晤谈时说：“陈氏的坚决信仰深刻印在我的脑中，成为我一生转变的原因……在我的生活中，这一个转变时期，可以说陈独秀对我的印象是极其深刻的。……他影响我也许比任何人要大。”
北大中文系学生杨振声说：《新青年》“像春雷初动一般，……惊醒了整个时代的青年。他们首先发现自己是青年，又粗略地认识了自己的时代，再来看旧道德，旧文学，心中就生出了叛逆的种子。一些青年逐渐地以至于突然地打碎了身上的枷锁，歌唱着冲出了封建的堡垒”。
傅彬然说：“《新青年》的文章一开始就吸引着我们，可是在初期，对批判儒家学说和传统的人伦道德那么厉害，在感情上多少还有些接受不了。但是不久以后，完全接受了。”
北京女子高师学生程俊英、罗静轩说：《新青年》“这些刊物，成为我级必不可少的读物。有的同学把《新青年》从第一期读到最后一期，这使我级文风一变，再也不写堆砌词藻、空疏无物之古文了”。
1919年初，青年恽代英和林育南等人在武汉组织新声社并出版杂志《新声》。他们致函《新青年》说：“我们素来的生活，是在混沌的里面，自从看了《新青年》，渐渐地醒悟过来，真是像在黑暗的地方见了曙光一样。”之后，受陈独秀的影响，无政府主义的信仰者恽代英转向马克思主义。
1919年4月20日，陈独秀在《每周评论》发表文章，公开称章宗祥、曹汝霖、江庸、陆宗舆为亲日派四大金刚，这几个人的日子从此一天天不好过了。半个月后，五四运动爆发，章宗祥被学生殴打，曹汝霖的住宅被学生一把火烧了个干净。
20年代初，陈独秀等人在上海创办工人刊物，说出了工人的心声，而且深入浅出，通俗易懂，很受工人欢迎。杨树浦电灯厂钳工陈文焕曾写信给陈独秀说：“从前受资本家的压逼，……有话不能讲，有冤无处申！现在有了你们所刊行的《劳动界》，我们苦恼的工人，有话可以讲了，有冤可以申了，做我们工人的喉舌，救我们工人的明星呵！”“《劳动界》万岁！祝先生的身体健康！”