马明方是中共中央于1954年4月决定调中央工作的，但由于他当时在西北大区的党政军领导工作还未脱开，因此直到是年8月才到北京出任新职。他先任中共中央副秘书长、中夹组织部副部长，后任中央财贸部部长，在中共中央工作了六年多。
1954年4月27日，中共中央政治局决定，任命邓小平为中央秘书长兼中央组织部部长，谭震林、马明方、宋任穷、刘澜涛、林枫、李雪峰、杨尚昆、胡乔木为中央副秘书长；增加马明方、宋任穷为中央组织部副部长。全国六大行政区撤销之初，为加强上下联系，中央还成立了分别与华北、东北、华东、中南、西北、西南地区的省、市联系的六个地区工作部，由刘澜涛、林枫、谭震林、李雪峰、马明方、宋任穷副秘书长分别兼任这六个中央地区工作部的部长。中央建立了中央秘书长工作会议制度，会议均由邓小平主持，各位副秘书长为会议的固定成员，并视每次会议需要分别吸收中共中央和国家机关部委的主要负责人参加，主要讨论干部配备和中央交办的其他重要事项。毛泽东主席亲自召集过一次中央秘书长工作会议，他说：中央的事由你们做，对外一律用中央名义，不用秘书长或副秘书长的名义。马方是中央政治局会议固定的列席成员，参加政治局的会议和中央书记处的一些会议。他除做中央副秘书长和中央西北地区工作部部长的工作，还协助邓小平主持中央组织部的全盘工作。以后他又是邓小平主持的党的全国代表会议、七届五中全会、七届六中全会、第八次全国代表大会，筹备工作班子的主要领导成员，是邓小平主持的“修改党章及起草《关于修改党的章程的报告》委员会”的成员。他在邓小平的直接领导下做了不少重要工作，是邓小平的重要助手。
1954年8月27日，中共中央政治局委员、书记处书记刘少奇，在政治局会议上提议，由马明方、张际春、萧华、胡耀邦等起草中央关于共产党员在日常生活中应注意的若干事项的决定。10月27日，马明方书面报告刘少奇：“《共产党员在日常生活中应注意的若干事项的决定》一文，已写出。虽然我们花了不少工夫，但仍然写得不好。现送上，请你审核。”在这个决定的草稿中，主要有这样一些内容：共产党员不得做寿，不得以公共财物送礼，非经中央决定不得以人名命地名，中央和地方负责同志进行工作和其他活动时不得组织欢迎欢送，不得献旗献花，娱乐场合中不得备用水果点心，少鼓掌少敬酒；共产党员的娱乐活动，如看戏、看电影、跳舞和体育活动，不得妨碍工作；共产党员不得侮辱玩弄女性，不得违反《婚姻法》；共产党员不得酗酒滋事，赌博偷盗，吸食毒品，不得贪污勒索，欺骗诡诈；共产党员不得利用职权假公济私，违犯财经制度和财经纪律。10月29日，刘少奇将这个决定草稿呈送毛泽东主席审阅。这些近半个世纪前写的条文，现在读将起来，仍备受教育，深感大有警示作用，仍然是今天的共产党员特别是党员领导干部在日常生活中应该注意的事项。
1954年9月15日至28日，第一届全国人民代表大会第一次会议在北京举行。陕西省选举的全国人大代表马明方出席了这次会议，并是大会主席团成员和代表资格审查委员会主任委员。9月26日，马明方在大会上作了发言。他说：西北地区和全国一样，五年来在政治、经济和文化建设方面的成就也是极为显著的，但我们在胜利前进的途程中还存在着不少的缺点和过失，只有不断地克服了这些缺点和过失，才能更健全地胜利地做好我们的一切工作。随着我们各项建设事业的胜利和发展，爱祖国爱劳动已逐渐成为我国人民的一种新的社会道德和社会风气。但在我们的某些干部和工作人员中还存在和滋长着一种贪图个人享受、对自己的工作和事业采取不负责任的态度，并且常常因此而造成工作中或大或小的损失。对于这些不负责任的工作人员，除了经常对他们进行教育以外，是应该给以必要的纪律处分的。这种不负责任的现象，是旧社会遗留下来的，是多少年来形成的一种剥削阶级的生活习惯和思想形态，因而需要我们花费很多时问和精力才能从根本上加以消除。我们不怕暴露自己的一切缺点和过失，我们也一定能够更加勇于改正和克服自己的一切缺点和过失，而把伟大的人民事业不断地引向新的更大的胜利。9月27日，大会进行选举，马明方当选为第一届全国人大常委会的委员。
1954年11月8日至12月7日，经中共中央批准由中央组织部主持召开的第一次全国农村基层组织工作会议在北京举行。11月8日马明方致开幕词，他说：全国胜利了，五年建设计划开始了，农业互助合作和农业生产有了新的发展，整个农村情况和农村经济情况有了改变，因而要求我们农村党的基层组织要提高一步，要有所改变，不改变不行，这次会议就集中讨论这个事情。11月22日，马明方在会上作了题为《发展和巩固党在农村的基层组织，为实现国家对农业的社会主义改造而斗争》的报告。报告分为九个部分：一、认真做好发展和巩固党在农村的基层组织的工作；二、使农村支部的组织形式和农村工作的发展相适应；三、加强集体领导，开展批评与自我批评，健全支部民主生活；四、加强农村支部的教育工作；五、建立和加强农业生产合作社中的政治工作；六、整顿落后支部，加强对于落后支部的领导；七、加强党的统一领导，发挥乡人民委员会和各种组织的作用；八、用说服教育的方法进行工作，反对强迫命令；九、县委、区委必须加强对农村支部的领导。12月7日，马明方作了会议总结发言，他再次强调：开展批评与自我批评是党内民主生活的重要标志，但是在不少支部中还不能很好地开展批评和自我批评，因而使党的生活不够正常，党员的积极性不能发挥，甚至造成了党内不团结的现象，农村支部必须向党员经常地进行关于批评与自我批评的教育，使党员明白，如果没有党与群众的监督，即使是最好的党员也可能变坏。党内应进行团结的教育，对于一切不利于团结的人和事都要予以严格的批判。个人包办，家长式的领导，党的负责人不受党员监督，不允许党员对党的工作进行检查和批评，是资产阶级政党所具有的一种特征。农村支部必须在自己的一切生活和工作中坚决向这种倾向作斗争，实行集体领导，建立支部民主的、批评与自我批评的生活，严肃党的纪律，增强党的团结，从而把党在农村的各项工作做好。1955年2月21日，中央批转了马明方在这次会议所作的报告。
1955年3月21日至31日，中国共产党全国代表会议在北京举行，会议通过了《关于高岗饶漱石反党联盟的决议》，马明方出席了这次会议并发了言。代表会议之后，受中央委托马明方又代表中央在京主持召开了西北历史问题座谈会。从4月4日开始，共开了8次会议，出席全国代表会议的西北地区代表和在京的有关同志共30多人在会上发了言，着重揭露批判了高岗在西北的反党罪行。4月13日座谈会结束时，马明方发了言，他说：最后我讲几句话，也就是我们的教训，归纳起来说就是，离开了党的路线，离开了党中央和毛主席的领导，离开了党和党内许多忠实的同志，离开了人民群众，任何人，任何英雄好汉也不会在历史上做出什么可观的事情来，谁要在这方面投机取巧，谁就要遭到悲惨的失败。只要阶级存在，阶级斗争存在，旧的社会思想意识存在，党内的各种错误思想倾向就总会存在的，阶级存在到什么时候，阶级斗争就存在到什么时候，阶级消灭了不等于旧的思想意识就消灭了，常常是阶级斗争消灭以后旧的思想意识还存在相当长的时期，旧的思想意识和革命的先进的思想意识斗争总是要反映到我们党内来的。所以，我们要学会向各种错误思想倾向及时地正确地进行斗争，并且及时地正确地加以批判和克服，这是我们党的事业，人民的事业，马列主义的事业，取得胜利的重要保证。这是很重要的工作，是我们必须做好的重要工作。
马明方也很重视群众来信的处理工作。1955年春群众来信反映，烈士张汉民的父亲病亡后，因家贫又无亲属作主，长期未能安埋。5月5日，马明方签发中共中央组织部给陕西省委并山西省委的电报，要求地方帮助解决这个问题。电报说：“过去杨虎城部内之旅长张汉民是共产党员，曾为党做了不少工作，1935年在陕西革命战争中被红军误杀。自他死后，他的父亲和他的一个幼女即寄居陕西。1954年他父回原籍山西稷山县，8月病亡。我党对汉民之家属应按革命烈士予以照顾抚恤，陕西省委应斟酌具体情况给汉民之女若干埋葬费，令速回家埋葬她的祖父，并指定一个同志负责帮助办理。希山西省委亦告稷山县在埋葬问题上给予必要的帮助。”陕西省委接到电报后，交由西安市人民委员会给张汉民之女张怀钦颁发了“革命牺牲军人家属光荣纪念证”，按师级以上牺牲军人的抚恤标准补发了抚恤费。经与张怀钦商量，于是年秋后由张怀钦回原籍，在当地政府帮助下安埋了她的祖父。张汉民生于1903年，1925年冬加入中国共产党，长期在陕军中做地下军运工作，先后任杨虎城部的营长、团长、旅长，在西北地区的党内外甚有声誉。因此，党对张汉民身后事的妥善处理，在西北的干部和当地的群众中产生了良好的影响。
1955年5月18日，中共中央办公厅通知，中央决定派马明方在西安召集西北各省省委书记、西安市委书记和有关同志开会，传达毛主席的指示，讨论西北地区农业互助合作、粮食统购统销、镇压反革命等问题。这次会议于5月22日开始，24日结束，与会的同志认为，毛主席的指示很切合实际，也很及时。5月27日，马明方向中央和毛泽东主席电报了西安会议的情况。其中提到：陕西宝鸡专区和甘肃银川专区的大部分地区，甘肃天水专区和陕西渭南专区的部分地区建社中的问题较为严重，社员退社、拉走耕畜，甚至有因要退社和不满意对耕畜、青苗等问题的处理捆绑社主任、乡干部，包围县长的；窝工、减产、耕畜死亡的现象也比较普遍。办得不好，问题较多的社，陕甘两省约占15％，青海省约占12％，新疆省约占7％。现在是农忙季节，去冬今春合作社发展得又较猛，秋收前一般的不求再发展，以便集中全力搞好生产；并在充分进行政治工作（例如贯彻自愿互利、中贫农团结等原则），加强党支部工作的基础上，合理解决土地、劳动分红问题，耕畜的所有权和工价问题，青苗问题，劳动力的合理组织和使用问题。然后在秋收后到明年春季再有计划地分批地去发展。关于粮食统销问题，马明方说：西北几个省1955年的统销指标是打得比较宽裕的。问题是机关、工厂、学校中的冒领、浪费粮食现象是普遍而严重的，以抛弃饭食喂养牲畜的现象很普遍。国家统销的粮食70％是供应城市的，如果制止了城市中这种浪费的现象，就可以节省很多粮食，西北各省准备采取一切确实可行的措施解决这方面韵问题。中央认为马明方的报告很好，于5月30日转发上海局、各分局和各省、市委参考。向邓小平、毛泽东反映非生产性建筑中的突出问题。
1955年6月22日，时在西安的马明方就非生产性的房屋建筑问题电报邓小平和毛泽东主席。电报说：中央各部关于非生产性的房屋建筑一律改为平房的指示下达后，在兰州工程建设中发生一系列问题亟待解决。（一）原来根据中央各部门的指示将大部分非生产性的房屋按二层到三层楼房进行了设计、备料和施工力量的调配等工作，现在一律改为平房，就有370万立方米的木材（其中小木材可用之修平房）、2000吨钢筋、2万吨水泥、20万立方米石头、10万立方米碎石积压起来，已调配好的2万多工人和一些技术人员，因设计、备料等工作未做好，全部无法进行工作。（二）施工地区的面积因受山河限制都很狭窄。如东门外（即东岗）已有兰大、科学分院、医学院等正在扩建和新建，如一律改修平房，原计划要留的控制地区即全部被占去；西门外（即西固）拟建的橡胶、热电、氮肥、炼油、自来水等厂，预计职工为6.6万多人，如一律修平房，每人按4.5平方米计，则将有6000人的住处无地方修建，如每人按6平方米计，则将有1.8万人的住处没地方修建；七里河拟建的石油基建厂、炼油和化学厂、火车站、火车头机车修配厂、毛织厂等，预计职工为13.7万人，如全部修平房，每人以4平方米计，则将有4.5万人的住处没地址修建，如每人按6平方米计，则将有7万人的住处没地址修建。西安市也有因此造成积压、窝工等问题存在。据甘肃省委的同志说，如果允许修建一部分三层（平川）和二层（半山）楼房，每平方米造价大体可控制在中央规定平房标准之内。上述问题比较复杂，中央似应派遣大员协同有关部门组成工作组，分赴上述工地，按照当地实际情况，迅速分别解决这些问题。否则延误时日会造成严重浪费，并影响国家五年计划的完成。中央很重视马明方所反映的情况，于6月24日复电马明方并甘肃省委，指出：中央对非生产性建筑的要求是适应我国现在的经济水平和人民生活水平的，根据不同气候，不同城市，办公楼与高等学校的建筑造价每平方米45元至70元，职工宿舍20元至60元；根据上述造价范围，结合各地的土地、材料等具体情况，可以建筑平房或二三层楼房，中央并未决定房屋修建一律改为平房。除请甘肃省委按上述原则进行布置外，中央责成建设委员会党组派副主任一名负责率同有关各部派人组织工作组，前往兰州、西安布置。
马明方对工作极其认真负责，尤其是对党中央负责同志交办的有关地方和部门工作的一些事项，他都要书面报告办理的情况。而且成了他工作中的一项制度。1955年8月22日，他就刘少奇交办的事项，向刘少奇写了报告，其中有：（一）关于青海、甘肃、新疆要求从内地招收一批青年知识分子问题。甘肃省要求招收1200多名，已在天津、北京的中学生中录取了1000名，在河北的复员军人知识分子中录取了200多名。青海省要求招收1600多名，已确定从山东、河北、河南三省各招收500名，从北京招收170名（全是回族）。新疆省要求招收4070人，正在河北、河南、江苏、湖北、陕西、安徽、浙江等七省招收。（二）关于给科学院调配95名干部问题。其中75名科级以上干部现正由中央机关干部调整委员会从中央机关调整出来的干部中抽调解决，20名司局长级干部因条件很高不可能从调整出来的干部中解决，已与科学院商谈由他们提出具体的抽调计划报中央批准后向各地抽调。（三）关于给新疆省包尔汉、赛福鼎同志调秘书的问题。现在我们正在物色适当的干部。（四）关于抽调一批青年知识分子到基层工作的问题。在中央一级机关整编中，估计可以抽调出1.2万名左右的干部去工厂、农村工作，其中有一大批是青年知识分子（规定工业部门必须抽调四分之一左右的1950年以来统一分配的大专学生到基层单位工作）。（五）关于加强工业城市中党委的干部配备问题。已商定由中央书记处第三办公室的李雪峰同志负责研究统一予以解决。
受中共中央委托，马明方于1955年5月20日至6月29日，先后参加了陕西省、甘肃省和西安市的党代表会议，并于8月30日向中央和毛泽东主席写了书面报告。马明方在这几个党代表会议上都讲了话，其中在陕西省党代表会议上的讲话中，特别强调要关心农民的利益。他说：农业生产合作社要注意分红问题，不要将公共积累留得太多了，首先要使社员感觉到他人社以后并不比入社前坏，再进一步使社员感到人社后比入社前好，得的利益多，多一分也算好，多二三分就更好，多七八分就越好。如果一进农业社他们的收入就比入社前减少了，要使他们满意农业社那是困难的，是不合道理的，你光是抽象地讲农业社的好处，那是不解决问题的。农业社要巩固，当然政治工作也很重要，党的工作也很重要，但是实际产量的增加，使社员得到的具体利益较多，这一条则更重要，只有他们得到了利益，第二年得到了更多的利益，那农业社大体上就可以巩固。社员的实际利益是巩固农业社的物质基础，在物质基础上，政治工作就能充分显示它的作用。要注意农业社的公共积累，但也要注意到社员每家每户所得的利益。现在我们许多地方不是这样的，农业社一成立。就盖什么办公室，买什么东西等，这一头占的多了，社员所得到的具体利益就少了，少了人家就不会满意合作社。也要注意允许社员家庭小块自留地的生产。苏联集体农庄用拖拉机等机械生产，但庄员的家庭还有小菜园、奶牛、小猪、羊子、鸡鸭及其他手工业生产等，我们一下子就要农业社里把社会主义搞得那么纯是不可能的，应该允许社员有家庭生产，并要当作农业社对社员进行工作的一条重要任务去做，让他们在农业社以外，在自己小块土地上生产或者搞其他副业或别的生产（不能违法），以增加他们的实际收入。马明方还于6月7日向中央如实地电报了陕西日益严重的旱情，他说：陕西全境旱象日趋严重，尤以陕北、陕南为最。陕北两月多来点雨未滴，山地麦田大部干死，减产45—70％，秋田多未下种，榆、绥一带粮价猛涨，小米每斗由上月初的3.2元涨到6.8元，黑豆由3.1元涨到6.2元，麦子由4元涨到8元多，沿黄河各县小米每斗已涨到11元。关中至今仍未落透雨，乡村购买物品的人愈来愈少，部分人民中滋长了不安情绪。各级党委正在领导农民进行开渠、挖井、保墒补苗等工作。另外，外省流入陕西的灾民已遣送还乡1万余人，安置了几千人，但最近又增至近3万人。这些灾民多来自河南、安徽、江苏。其中有地主、流氓分子，有一般群众，也有个别党团员和乡村干部，当地党政有安置不暇之苦，既耽误生产，也影响社会治安。陕西省人民委员会除令各县加强安置工作外，也希望国务院申令有关省人民委员会切实加强终止灾民再流工作。
1955年10月4日至11日，中共七届六中全会（扩大）会议在北京举行，会议通过了《关于农业合作化问题的决议》。马明方出席了这次全会，并主要就“加强农村中党的基层组织的建设和整顿工作，以便于党能够进一步加强对农业生产的社会主义改造的领导”的问题，发了言。六中全会后，遵照毛泽东主席的指示，马明方先以省为单位，主持召开了陕西、甘肃、青海、新疆座谈会，以后又召集四个省的同志一起座谈了两次，主要座谈对农业合作化的领导问题。10月20日，马明方将座谈中的主要情况和问题，书面报告了毛主席。毛主席阅后于10月23日批示：“刘、周、陈、邓阅，退毛。第二页末数行所提问题，请小平、陈云同志注意。”毛主席所指的“第二页末数行”，全文如下：“在座谈会中，也谈到，在制定合作化的规划的时候，必须从当地的具体情况出发，防止超越实际的主观片面思想。批判右倾思想的时候，必须和当地的工作状况和同志们的思想实际相结合，离开实际就没个分寸。”
党的七届六中全会后，中央指定马明方、安子文、李雪峰、陆定一、张际春等五人研究中央分部的问题。马明方召集五人小组座谈两次，商定：先建立中央工业交通工作部、财政贸易工作部、文化教育工作部，即从中央组织部分出管理工交和财贸干部的任务，分别成立工交工作部和财贸工作部，从中央宣传部分出管理文艺、普通教育、卫生、体育等方面干部的任务，成立文教工作部；然后再建立中央交通运输工作部、政法工作部、外交外贸工作部。根据工业交通、财政贸易、文化教育系统的干部情况和业务工作情况，本着紧缩编制，减少层次，加强领导的原则，马明方于1955年11月29日，就工交、财贸、文教三个部的组织形式、机构设置和人员编制，提出具体方案报告邓小平。三个部包括杂勤人员共编制1000人，其中干部813人；除从中央组织部、中央宣传部、中央书记处第三办公室拨出363个干部名额外，余均从中央一级其他部门调整解决。邓小平又召集五人小组讨论了一次，于12月11日将马明方提出的方案转报中央，并提出鉴于成立文教工作部还没有考虑成熟，可先成立工交工作部和财贸工作部。12月28日中央政治局会议决定先成立工交工作部和财贸工作部，任命李雪峰为工交工作部部长，马明方为财贸工作部部长。
1956年9月27日党的“八大”闭幕后，受中共中央监察委员会的委托，习仲勋和贾拓夫约同马明方、马文瑞、甘一飞、潘自力、赵伯平、张邦英、汪锋等，对中共陕西省委1954年作出的《对于渭南问题和华县问题的结论》和《关于省委宣传部不团结问题的结论》两个文件以及有关干部提出的问题，进行了20多天的座谈和研究。10月18日和19日，座谈了对这个问题的认识和处理意见。中央监委副书记王从吾参加了最后两天的座谈。座谈形成了纪要。《纪要》、认为：（一）中共渭南地委领导上在“三反”运动初期是有缺点和错误的，这些缺点和错误是属于压制民主、压制批评的性质，而不是渭华干部反党反领导的问题，省委的《结论》上没有明确指出这一点，是不妥当的；渭南地委决定逮捕在“三反”运动中有过一些不利于党的团结的错误言论的一个干部，是错误的；之后，省委纪律检查委员会又对这个干部给予了留党察看一年半的处分，是不适当的，建议予以撤销；渭南专区侦察科负责人在“三反”运动中记的30名被侦察的人员名单，造成党内同志间互不信任的不正常现象，这是极其错误的，而省委在修改“渭华问题”的《结论》时，略去了这个名单，又在干部中间引起一些错觉，也是不妥当的。由于这个《结论》有缺点，建议中共陕西省委根据当时的实际情况，实事求是的重新作出结论，并本此精神解决那些处理不当或悬而未决的问题，在解决这些问题中统一干部认识，加强团结。（二）中共陕西省委宣传部曾经存在着严重的不团结现象，部长应当负主要责任，同时担任副部长的干部，也应当负有责任。由于省委《关于省委宣传部不团结问题的结论》有许多并不恰如其分之处，建议省委撤回这个结论。中共陕西省委关于“渭华问题”和“省委宣传部不团结问题”的两个结论是经过中共中央西北局批准的，当时主持西北局工作的马明方在座谈中认为在处理上述问题的方法上、认识上是有缺点的，有教训值得记取。中共中央批转了这个座谈纪要。
马明方担任中共中央财政贸易工作部部长近五年。在此期间，他于1958年7月间在陕北考察了半个多月，于8月24日向中央书记处写了《关于陕北农业生产问题的报告》，对治沟治沙等提出具体意见。他说：陕北地形复杂，沟渠纵横，有毛沟、支沟、干沟。米脂县境内有长达20里到100里的沟渠18条，5里到20里以下的沟渠182条，5里以下的沟渠4000多条。其他各县大体如此。如果在这些沟渠拦洪蓄水就可以扩大水地面积。治理的办法，一般应当由毛沟到支沟，再到干沟，分段蓄水，节节利用；治完一条沟，再治一条沟，先治有水的，开展大的沟，次及其余。治理沟渠的基本工作，概括言之，一日土石工程。二日生物措施。治沟必须和治山相结合，但应以治沟为主，以便迅速地普遍地取得水利。治山在目前应以能够控制水土流失，减轻洪水对沟渠水利工程的压力为目的。对于生物覆被较好的山区，主要是保护现有林木和野生植物，使之继续生育发展；对于准备退耕的土地应积极培植各种易生植物，以收到水土保持之效；对于现耕的缓坡地带，应尽力做好田间工程。他说：陕北沿长城一线有近1000万亩流沙，大风一起黄沙滚滚，对于农田的危害极大。榆林地区已经创造出一套治沙办法，就是种树，种沙蒿，引水排沙，很有成效。从榆林到定边一线的防沙林带已具雏形。沙上种沙蒿，生长极快，二三年内就可将沙覆盖。种沙蒿、种树，种乔木和种灌木并举。30年前榆林有个马德峰，在沙地上培植起300亩大的一片林带，足见沙漠变林田并不是新事。引水排沙，四五丈高的沙丘几小时之内即被拉平，水到之处一片汪洋，流沙就难以流动。榆林的治沙经验，我看在沙漠地区都可推行。马明方关于治沟、治沙的意见，在今天仍有现实的指导意义。
1960年9月中央财政贸易工作部撤销后，10月中央任命马明方为中央东北局第三书记。马明方到东北工作。