强敌陈友谅一消灭，东吴张士诚、西吴方国珍也就指日可下了。
在此期间，于朱元璋来说发生了两件大事。
一是用计杀害了小明王韩林儿。
小明王一直率领着红巾军的主力在北线顽强地抗击着元军的进攻。朱元璋隶属其下，俯首称臣，显得毕恭毕敬。然而，随着小明王与元军间的相互消耗及朱元璋力量的不断强大，他的态度也发生了明显的变化。
龙凤九年（公元1363年）二月，小明王在军力日弱、形势日窘的情况下，被围困在安丰。红巾军处于粮尽援绝的危急状态，赶紧派人向朱元璋求救。
安丰一失，应天就会失去屏障，再则碍于与小明王的君臣名分，朱元璋不顾部下劝阻，决定率兵亲援。安丰解围后，朱元璋摆驾设銮，将小明王迎到滁州居住。表面上极为尊崇，为他建造宫殿，供养充足，实际上则把他软禁起来，就连宫中左右侍宦都换上朱元璋的亲信，一举一动都在他的严密监视与控制之下。
此时，小明王的红巾军已不存在，将领已死亡殆尽，他真的成了一位名副其实的“孤家寡人”。尽管如此，朱元璋对小明王仍心存疑忌。他曾是小明王的部将，只要小明王活着一天，他的头上就刻勒着一道难以摆脱的“紧箍咒”。力量强大、羽翼已丰的朱元璋怎能继续甘居人下？哪怕仅是形式上的，他也不能接受。
经过一番谋划，朱元璋大张旗鼓地派大将廖永忠前往滁州迎接小明王。廖永忠领命依计而行，在瓜州渡江时，船行中流，秘密凿穿船底，小明王在劫难逃，溺死江中。
小明王一死，朱元璋不觉吁了一口长气，仿佛去年了一块压在他头顶的沉沉磐石。只有这时，他也觉得自己熬到了头，再也没有谁可以在他面前指手画脚、为所欲为，哪怕形式上的都没有了。那么，他就成了“老子天下第一”，他要主宰别人的命运，要将长期压在心头的憋闷、痛苦、仇恨一股脑地倾泻出去。他没有立即行动，他还在等待，选择一个最佳时机。
此后，朱元璋对他曾隶属于红巾军这段历史十分忌讳，有关小明王的龙凤年号及龙凤史料，都被他删毁得一干二净。就连《明太祖实录》一书，对他与小明王曾经有过的隶属关系也只字未提。
为了显示自己的威严高大，他要在心头抹掉过去的所有屈辱，他想通过有关记载让后人知道，他朱元璋从来就是“无法无天”为所欲为，顺之者昌逆之者亡。
第二件大事是在攻打张士诚时的诸暨争夺战中，谢再兴叛变投敌。
谢再兴是淮西老将，朱元璋亲侄朱文正的岳父。谢再兴部下有两个将领携带违禁物品到扬州贩卖被朱元璋获悉，他不仅将这两人杀了，还把他们的头颅挂在谢再兴厅上，谢再兴心里自然吃不消。接着，朱元璋没有征求谢再兴的意见就擅自做主将他的次女嫁给徐达，谢再兴心里更是不高兴，说嫁女“有同给配”。不久，朱元璋又派李梦庚节制诸暨兵马，将谢再兴贬为副将。谢再兴一忍再忍，终于怒不可遏，一气之下率军投敌。
朱元璋得知此事，也万分气恼：“谢再兴是我亲家，反背我降张氏，情不可恕。”
正是以此为起点，朱元璋对部下产生了严重的猜疑心理，密切监视他们的言行举止。后来制定严格的军卫法及大肆杀戮功臣，若追根溯源的话，似乎都与此事有关。
张士诚、方国珍一灭，朱元璋马不停蹄，又平定了福建两广。然后，集中人力财力，北伐中原。
此时的朱元璋已远非昔日可比，十多年的战斗生活与艰苦磨炼已将他培养成一名既胆大又细心，既重视局部又能宏观总揽的军事、政治统帅。元军已在红巾军的打击与内部间的明争暗斗中元气大丧，元朝已如一座被蛀空梁柱的大厦，只消稍稍一推，就会轰然坍塌。尽管如此，朱元璋并未掉以轻心，而是周密策划，制定出一套进可以攻可以守、既严谨又明确的北伐方略：
先取山东，撤其屏蔽；旋师河南，断其羽翼；拔潼关而守之，据其户槛，天下形势入我掌握。然后进兵元都，则彼势孤援绝，不战可克其郡；鼓行而西，云中、九原以及关陇可席卷而下。
从上可见，朱元璋的战术是稳扎稳打，步步为营，逐渐扩大战果。他对中国军事地理形势的准确分析及成竹在胸的战略意图，远非元末其他草莽军阀可比。即使不能稳操胜券，也可使自己立于不败之地。可见朱元璋的成功并非偶然，其中有着某种必然的内在因素。
北伐军按既定的战略方针而行，所到之处，元军不逃即降，真可谓势如破竹。
当各地守将的告急文书雪片般飞向大都之时，元军内部正值内讧，你争我斗，打得不可开交。北伐军占山东、下河南，抓住有利战机，一鼓作气，直指元朝都城大都。
元顺帝担心重蹈宋朝徽、钦二帝被俘的覆辙，于深夜率太子、后妃仓皇出逃，经过居庸关，奔向他们的发迹之地——茫茫草原中的上都。
北伐之战于朱元璋来说，似乎打得轻而易举，游刃有余，远没有鄱阳湖大战之激烈。除了唯一的一次前往汴梁大会诸将研究新的战局外，也不必他亲临前线坐镇指挥。
明洪武元年（公元1368年）八月初二，北伐军几乎没有遇到什么抵抗，就在征虏大将军徐达等人率领下浩浩荡荡地开进大都。以此为标志，历时九十八年（一说一百一十八年）的元朝统治正式宣告终结，退出了中国的历史舞台。
朱元璋之所以在后世经常受到人们的称颂，很大程度上在于他是一位抗元民族英雄。是他领导的农民军彻底打垮了蒙古军队，推翻了强加于中原人民头上的元朝统治，结束了饱受欺凌的百年屈辱。