在国内工作和学习了近三年后，陈寅恪于1918年冬再度出国。原打算再到柏林大学深造，但是当时第一次世界大战尚未结束，于是11月底的时候，他登上了从上海开往美国的轮船。
陈寅恪几次出国留学，都是20世纪初在中国所出现的第一次留学热潮期间。鉴于当时中国的科学技术落后于西方的现实，留学生们大多选择医学、物理、化学、农学等理工科专业，或是法律、教育、经济、政治等热门的文科专业，以便学成后报效祖国或者从事一个体面的职业谋生。而像陈寅恪这样选择冷门专业的学生，在当时很罕见。他之所以执著地学习史学、佛学和语言学，大概有以下几个原因。
第一，陈寅恪家学渊源深厚，从小受中国传统文化思想濡染，对中国传统文化有着深厚的感情。他博览群书，对经史子集均有涉猎，传统的十三经更是熟读成诵，但是他的抱负不在通经，而在研究历史。他认为史学的基本任务就是鉴往知来，也只有不断地对历史经验进行总结，对历史遗产进行承传，一个国家、一个民族才能不断进步。中国古代汉唐时期曾有过辉煌的历史，但是近代以来中国落后了，然而这并不代表中国传统文化的终结，未来的中国还将会屹立于世界民族之林。章学诚认为六经皆史，而在陈寅恪看来，历史的概念更加广阔，经、史、子、集之外，包括集部的流派，诸如小说、弹词之类都可以作为历史资料包括在大历史概念之中。陈寅恪把王国维看作是被中国传统文化“所化之人”，被中国传统文化精神“所凝聚之人”，其实这也正是他自己的写照。陈寅恪成长在中西文化相互冲突和相互交融的时代，他要承传中国文化，必然在众多的学科中选择史学来实现人生价值。
第二，源于他赤诚的爱国之情。晚清以降，国力日衰，列强觊觎中国领土，沙俄、英国、日本等国不断地在中国东北、西北、西南、外蒙等边地制造事端，挑起冲突。列强掀起瓜分中国的狂潮，公然向清政府提出领土要求。中国西北边疆分裂性的叛乱频频发生。一批倡导和认同经世致用的文人学者心怀天下，以强烈的社会责任感去研究边疆的地理历史，期以维护中国的主权和领土完整。陈三立的老友“同光体之魁杰”沈曾植痛感边疆领土主权受到外国列强的威胁，注重探究边疆史地，以开发边地和巩固边防，著有《蒙古源流笺证》、《元秘史笺注》、《黑鞑事略》、《蛮书》等。陈寅恪十分敬重这位父执。他选定西域民族史、元蒙史作为研究方向，显然一方面是出于对祖国边地的关注，另一方面是受晚清经世致用学者尤其是沈氏的影响。
第三，中国本土文化中没有佛教，汉魏以来，佛教东传，“当时中国文化学术积累，至少已达一千年以上。”陈寅恪以“中学为体，西学为用”的纲领为观照，对中国本土文化如何吸收、同化外来文化，外来文化又怎样影响和改造本土文化等问题，进行了深层次的思考。因此，他下功夫研究外来文化中具有代表意义的佛教文化。但是他并不信奉佛教教义，“他的兴趣是研究佛教对我国一般社会的影响。至于印度的因明学和辩证学，他的兴趣就比较淡薄了”。可见，陈寅恪研究佛教文化，是为了从佛教在中国传播的过程中，探讨中外文化交流、融合的途径和规律。
众所周知，佛教经文多用梵文或者巴利文写成。从1世纪开始，佛经主要经过丝绸之路和西藏、云南等陆续传入中国，并翻译成用汉文书写的汉化佛教三藏经典，和用藏文书写的藏传佛教经典。由于梵文、巴利文的语法结构特殊，所以汉文佛经中望文生义和错漏之处较多。而且佛教东传所途经的新疆、青海、西藏、甘肃、蒙古等地区，多民族杂居。每个民族几乎都有自己的语言文字，每个民族的语言文字又各有特点。如藏文虽与汉文属同一语系，但“因藏文数千年已用梵音字母拼写，其变迁源流，较中文为明显”。西域民族语言文字，又多受中亚语言文字影响。有的民族语言文字，如西夏文、突厥文等随着民族内部生活的变化和岁月的流逝而逐渐失去生命力。语言是一种特殊的社会现象，是人类所特有的用来表达思想、交流感情的工具；文字则是记录语言的符号。西域各民族都用本民族的文字，记录本民族的生活。陈寅恪从小就深受乾嘉学派的影响，对语言文字有一种特殊的爱好。俞大维忆及陈寅恪时说：“他常说：‘读书须先识字’。”他自己也认为，“如以西洋语言科学之法，为中藏文比较之学，则成效当较乾嘉诸老更上一层”。意识到要研究佛教和西域边地民族史，就需要通晓佛教经典和西域边地民族的族源、变迁、文化与生活风俗等情况；而要做到这一点，就必须学习、掌握梵文以及佛教、西域各民族历史有关的语言文字。只有融合中西语言知识，运用比较的方法进行研究，其成就才会卓然超越前辈学者。因此，他这次出国留学的主攻专业仍然选定历史和语言文字，重点在梵文。
1919年初，陈寅恪抵达美国，翌年年初进入哈佛大学，师从兰曼（lanman）教授学习梵文和巴利文。兰曼教授是美国耶鲁大学毕业的梵学博士，获得博士学位后又到德国接受过东方古文字学的进一步训练。其梵文和巴利文水平之高，在哈佛大学首屈一指。他对于印度哲学和佛学，也有很深的造诣，并有《印度泛神教之开端》等著作传世。当时跟随兰曼教授学习的中国留学生还有俞大维、汤用彤等人。陈寅恪的母亲俞明诗是俞大维唯一嫡亲的姑母，其胞妹陈新午则是俞大维的夫人，而俞大维的母亲是曾文正公（曾国藩）的孙女，其伯父俞明震、舅父曾广钧与陈氏父子祖孙皆是好友。俞大维与陈寅恪可谓两代姻亲，三代世交，七年同学。俞大维当时是自费留学生，在哈佛大学研究生院获得博士学位后，因成绩优秀获得了哈佛大学的奖学金被送往德国留学进修，学成归国后走上了从政道路，先后担任过国民党政府的兵工署长、交通部长等。汤用彤学成归国后历任东南大学、南开大学、北京大学、西南联大等校教授，又被中央研究院选为院士、评议员。1952年起任北京大学副校长，直到1964年逝世。汤用彤毕生致力于中国佛教史、魏晋玄学和印度古代哲学史的研究，其成果蜚声学术界，主要著作有《汉魏两晋南北朝佛教史》、《隋唐佛教史论稿》、《印度哲学史略》、《魏晋玄学讲义》、《〈高僧传〉校点》、《汉文印度哲学史资料汇编》等。
陈寅恪在哈佛除了学习梵文和巴利文外，还研习中古文学和佛学，对中国的儒学、佛学以及《红楼梦》、《牡丹亭》等古代文学作品都有独到的见解。他还同著名的美国新人文主义大师、哈佛大学比较文学系白璧德教授探讨过佛理。白璧德教授对陈寅恪也很重视，寄予了殷切的希望。
陈寅恪到美国不久，经俞大维介绍，与同在哈佛大学文学院学习的师从白璧德教授的留学生吴宓相识。吴宓在自编诗集所附的《空轩诗话》中回忆了他当时的激动和敬佩的心情：“始宓于民国八年，在美国哈佛大学，得识陈寅恪。当时即惊其博学，而服其卓识。驰书国内诸友，谓‘合中西新旧各种学问而统论之，吾必以寅恪为全中国最博学之人。’今时阅十五六载，行历三洲，广交当世之士，吾仍坚持此言，且喜众之同于吾言。寅恪虽系吾友而实吾师。即于诗一道，历年所以启迪予者良多，不能悉记。”
1919年3月2日，吴宓应哈佛大学中国学生会之邀作了题为《〈红楼梦〉新谈》的演讲，陈寅恪听过演讲后于3月26日作《〈红楼梦新谈〉题词》一诗赠吴宓：
等是阎浮梦里身，梦中谈梦倍酸辛。
青天碧海能留命，赤县黄车更有人。
世外文章归自媚，灯前啼笑已成尘。
春宵絮语知何意，付与劳生一怆神。
吴宓看到这首诗很高兴，为能认识这样一位学识渊博、志同道合的朋友而庆幸。他在当天的日记中写道：“陈君学问渊博，识力精到，远非侪辈所能及。而又性气和爽，志行高洁，深为倾倒。新得此友，殊自得也。”陈寅恪也把吴宓视为知音，他知道吴宓有过目成诵的本领和很高的文学鉴赏力，每有新作几乎都要拿给吴宓品味。而吴宓又特别喜爱陈寅恪的诗作，读后都要抄录下来再细细欣赏。陈寅恪去世后，后人在编辑《陈寅恪诗集》时，不少佚诗如《春日独游玉泉山静明园》、《寄傅斯年》、《吴氏园海棠二首》、《篮霞》、《南湖即景》、《七月七日蒙自作》、《夏日听读报》等均录自吴宓抄本。有的诗，如《重庆春暮夜宴归有作》、《玄菟》等，正是由于吴宓在诗末加了附注，才为准确理解这些诗作的意蕴和陈寅恪当时真实的思想感情，提供了很有价值的资料。后面的故事中对吴宓的这一“爱好”，我们还会有细节性的交待。
陈寅恪与吴宓订交后，交往日多，友谊渐厚，直至暮年，彼此间的深厚情谊有增无减。这些我们将在后面的行文中慢慢地予以展现。
陈寅恪爱书成癖，常常紧缩开支，省下钱来买书。他时常光顾波士顿城区的旧书店，去的次数多了自然对旧书交易的行情有所了解，再加上他的学问扎实，往往花不多的钱就能买到有价值的好书。所以他每次逛旧书店总是满载而归。在美国不到半年，他的藏书已够可观。吴宓在1919年8月18日的日记中说：“哈佛中国学生，读书最多者，当推陈寅恪及其表弟俞君大维，两君读书多，而购书亦多。到此不及半载，而新购之书籍，已充橱盈笥，得数百卷。”陈寅恪还劝告吴宓，回国之后不容易买到西文书籍，若不趁现在零星购置，恐怕以后很难再有这种机会。于是，吴宓在陈寅恪的影响下，也开始从每月的生活费中省下些钱来买书。当时在美国约有两千多中国留学生，在哈佛学习的有近六十人，很多人留学的目的无非是混张文凭，以便回国谋得一份体面的工作，而像陈寅恪、吴宓这样省钱买书、刻苦学习的学生则如凤毛麟角，所以陈寅恪与吴宓、汤用彤被称为“哈佛三杰”。
当时的留美学生，非常关心20世纪中国文化的出路和建设问题，由于各自的见解不同，形成了两大派别。一派以胡适为代表，强调中西文化的差异性和中国传统文化的落后性，主张输入西方学理，再造中华文化。胡适以杜威的实验主义为参照，从改革中国文学的语言文字入手，在国内掀起了轰轰烈烈的文学革命运动，成为“五四”新文化运动的重要组成部分，并且把反传统的新文化运动推向高潮。另一派则以陈寅恪和白璧德的弟子吴宓、梅光迪为代表。白璧德的新人文主义主张保存人性的优点和文明的精华，高度评价了中国传统文化思想的主体——儒家学说，认为儒家文化思想是对抗现代资本主义物化与非理性化风气的重要武器。他们认同白璧德的学说，对胡适、陈独秀等所采取的抨击和否定中国传统文化的作法，持反对态度。吴宓、梅光迪回国后创办《学衡》杂志，批评文学革命运动和新文化运动。陈寅恪虽然没有参与《学衡》派的活动，但在哈佛与吴宓等人多次讨论，阐明了自己的文化观。吴宓在1919年8月31日、9月8日、12月14日等几天的日记中，记下他们讨论的要点。和胡适等人不同，陈寅恪不但看到中西文化的差异性，而且也看到它们的相似性，更努力寻找中西文化相交融的契合点。他说：“中国之哲学美术，远不如希腊。不特科学为逊泰西也。但中国古人，素擅长政治及实践伦理学。与罗马人最相似。其言道德，惟重实用，不究虚理。其长处短处均在此。长处即修齐治平之旨；短处即实事之利害得失，观察过明，而乏精深远大之思。”当时国内新文化运动的健将们，正提出“打倒孔家店”的口号，猛烈地向以儒家思想为代表的家族制度和传统伦理道德开火，而陈寅恪却认为：“中国家族伦理之道德制度，发达最早。周公之典章制度实中国上古文明之精华”，并且注意到“西洋最与吾国相类似者，当首推古罗马。其家族尤同”。可见他并不赞成一笔抹煞中国源远流长的家族制度和伦理道德。对于中国古代哲学，陈寅恪的评价则不高，“至若周秦诸子，实无足称。老、庄思想尚高，然比之西国之哲学士，则浅陋之至”。那么，怎样弥补中国传统文化的短处和弱点呢？陈寅恪认为，需要引进外来文化，取长补短，而从印度输入佛教则尤为重要，“佛教于性理之学metaphysics独有深造，足救中国之缺失，而为常人所欢迎”。他的识见确实比当时一般学人深邃、高明，他发现古今中外“盖天理（spiritual law）人情（human law）有一无二，有同无异。……吾国旧说与西儒之说，亦处处吻合而不相抵触”。在他看来，天理与人情便是中西文化交融的契合点，于是否定“至若天理人事之学，精深博奥者，亘万古、横九亥，而不变。凡时凡地，均可用之。而救国经世，尤必以精神之学问（谓形而上之学）为根基”。
陈寅恪的真知灼见对吴宓启发很大。他不但完全赞成陈寅恪的观点，而且回国之后还在他主编的《学衡》杂志上，撰文具体阐述如何建设20世纪中国文化的主张。吴宓说：“原夫天理、人情、物象、古今不变，东西皆同。”他把新文化的概念，界定为“似西洋之文化之别名”。在这个前提下，他指出“西洋真正之文化，与吾国之国粹，实多互相发明互相裨益之处，甚可兼蓄并收，相得益彰”。他坚决主张把“吾国道德学术之根本”的孔孟人本主义与柏拉图、亚里士多德以下的哲学融会贯通，撷精取粹，以使“国粹不失，欧化亦成”。公证地说，胡适、陈独秀等人倡导文学革命和新文化运动，开创了中国现代文化的新时代，功德无量，但他们的主张并非没有偏颇之处。陈寅恪与吴宓等人的看法，也不是全无道理。虽然他们的观点存在着严重的分歧，但他们从不同的方位、在不同的西方文化思想的指导下，通过不同的途径探讨中国文化的出路和建设的问题，这种精神是应当肯定的。