“剃头令”在江南激起滚滚洪流后，多尔衮也有所畏惧，急派明降臣洪承畴取代多铎，形式上是汉人统管江南，力图以此来抚慰江南。
洪承畴以招抚江南大学士身份抵达南京时，有人将黄道周所作对联书写在城外清凉山乌龙潭边：“史册流芳，虽未灭奴犹可法；洪恩浩荡，未能报国反成仇。”联中镶嵌了史可法、洪承畴二人的名字，“成仇”即为“承畴”之谐音，可谓巧妙之极。
洪承畴以明重臣身份降清，又指引清军入关，实对满清问鼎中原立有不世之功，汉人均斥其无耻变节，就连洪母及亲弟洪承畯也面责他不忠。乌龙潭的对联，不过是千万羞辱中极微不足道的一条罢了。而这副对联的作者黄道周，后来也死在了洪承畴手上。
将史可法作为“开清第一功”洪承畴的比照，也表明史可法在世人心中的分量，即使在史氏死去数年后，其声望依然不减，在民间有巨大的号召力。顺治五年（1648年），宣城人朱国材称史可法未死，以史可法名义号召民众反清复明，巢县生员祖谦培、无为州生员沈士简等十余人听说后，均“头巾蓝衫”，前往谒见。
清廷闻知后，亦大为紧张，立即派人逮捕了史可法家眷。有明降将是扬州之战前锋，其人佩服史可法忠义，遂主动出面，称是他亲手杀死了史可法，又称如果朝廷因有人冒充史可法反清而逮捕史氏家眷，反而给了冒名顶替者以口实。清廷觉得有理，这才释放了史母等人。后朱国材亦起兵失败，被无情镇压。
以血肉之躯奋起反抗的不独有普通民众，一些士人亦为反清复明而积极奔走，这其中，最有名的当数复社巨子陈子龙。清军进占南京后不久，陈子龙即与好友夏允彝在故乡起事，并联合了夏允彝门生江南副总兵、威虏伯吴志葵。义军进攻苏州时失败，吴志葵不听陈子龙劝阻，将二万水师移营黄浦江，因水道狭隘，船队被迫拉长，导致首尾不能相顾，仅支撑两月，便被清军击败，松江随即陷落。夏允彝赋绝命词，投河自尽。陈子龙因家中尚有祖母，于混乱中逃脱。
之后，陈子龙写下于混乱中逃脱一诗：“行吟坐啸独悲秋，海雾江云引暮愁。不信有天常似醉，最怜无地可埋忧。荒荒葵井多新鬼，寂寂瓜田识故侯。见说五湖供饮马，沧浪何处着渔舟？”英雄末路的落寞，忧国伤时的悲伤，表现得淋漓尽致。
但陈子龙仍然是江南一带抵抗力量中最有名的人物，不但清军出动大批人力追捕他，就连远在东南的隆武政权、鲁王监国亦闻其大名，隆武授陈子龙兵部左侍郎、左都御史，鲁王则授陈子龙兵部尚书，节制七省漕务。
陈子龙祖母去世后，他再度冒险返回故乡，重新投入复兴明朝的大业中。彼时清松江提督为吴胜兆，其人为辽东人，与清江宁巡抚土国宝及总督军务招抚江南经略使洪承畴均有矛盾。吴胜兆幕僚戴之俊与陈子龙是旧识，受陈子龙激发，暗中策动吴胜兆反正。事情进展得很顺利，吴胜兆同意反清复明，在松江发动起义，鲁王监国也准备派水师北伐，以策应松江。
清松江同知杨之易是著名东林党人杨涟之子，本预闻其事，但在事发前两天，忽然派人到南京向洪承畴告密。洪承畴立杀吴胜兆家眷，吴胜兆得知消息后，也杀死了杨之易等松江官员。然由于洪承畴已做好了应变准备，吴胜兆很快失败，谋事者均被逮捕处死。
洪承畴知道江南民心不服，“谋乘此尽除三吴知名之士”，大肆牵连，陈子龙更是首当其冲，清江宁将军巴山、操江都御史陈锦亲自带兵追捕。陈子龙辗转逃亡，终于于昆山被捕。清兵将他押到巴山、陈锦面前，陈子龙此时还留着长发，陈锦问道：“何不剃发？”陈子龙道：“吾唯留此发，以见先帝于地下也。”
清兵随即将陈子龙押送南京。途经松江跨塘桥时，陈子龙乘守者不备，纵身投河，清兵将其捞起时，其人已经自溺身死。清兵遂割下了陈子龙首级，再抛尸河中。次日，陈子龙门生王沄、轿夫吴酉等在毛竹港找到陈氏遗体，具棺安葬于陈氏坟地。
陈子龙曾与名妓柳如是相恋，二人相爱及分手，柳如是又嫁东林党魁钱谦益之故事，是彼时天下最热门的话题。当陈子龙举兵反清时，钱谦益已不顾柳如是阻拦，坚持投降了满清。时人有诗云：“钱公出处好胸襟，山斗才名天下闻。国破从新朝北阙，官高依旧老东林。”钱泳《履园丛话》评论道：“虞山钱受翁，才名满天下，而所欠唯一死，遂至骂名千载。”
历史习惯用道德尺度来丈量，似乎钱谦益必须自尽殉难才是利国利民。死亡只是有过的不再存在，人死其实十分简单，复杂的是为什么而死。对钱谦益而言，“死天下事易，成天下事难”，他亦用行动证明了这一点。
顺治四年（1647年），义士黄毓祺组织船只千艘，起兵舟山海上，谋复常州。钱谦益、柳如是冒着生命危险，至海上犒师。适逢飓风大作，战船大多被摧毁，黄毓祺亦险些溺死，事遂不成。钱谦益有《后秋兴》记录此事道：“闺阁心悬海字旗，每于方寻系欢悲。乍闻南国车攻日，正是西窗对局时。”
不久，黄毓祺被清军搜获，死于南京狱中。清廷查知钱谦益与黄毓祺有联系，下令逮捕他。正在病中的柳如是“蹶然而起，冒死从行”，跟随丈夫来到南京。此女自十余岁成名起，便令天下男子折服，拜倒于其石榴裙下的风流名士不计其数，此时已嫁为人妇，气度、手腕依然不容小觑。柳如是全力奔走后，耄耋之年的钱谦益从大狱中昂然走了出来，还得以全身而退。
黄毓祺案后，钱谦益在苏州拙政园居住了一段时间，随即返回家乡常熟，表面在黄毓祺绛云楼以藏书检校著述，暗中仍与西南和东南海上反清复明势力联络。
顺治六年（1649年），钱谦益写信给门生永历朝留守桂林大学士瞿式耜，称中原根本在江南，中兴基业之关键，是顺江而下，夺取江南。江南历为财赋重区，人才荟萃，若能先行收复江南，根本已固，财赋渐充，则可取得扭转战局的先机。为此，钱谦益静心策划了一个号称“楸枰三局”的行动计划——
此计划的核心，是联络西南永历、东南鲁王监国军队以及福建郑成功三方，共同出兵，以主力会师于长江，一举收复江南。
这本是一个相当高远的战略计划，瞿式耜曾当面向永历皇帝称赞钱谦益道：“盖谦益身在虏中，未尝须臾不念本朝，规划形势，了如指掌，绰有成算。”
结果却完全令人失望。除了明将定西侯张名振统率的鲁王监国军队乘海舟三次进入长江，第一次进抵镇江、瓜洲，第二次进至仪征，第三次直逼南京外，西南及福建的抗清主力均未出动，西南永历政权两位实权人物孙可望与李定国忽起内讧，几酿成大变。而福建郑成功本是大海盗之子，虽与钱谦益有师生之谊，却私心极重，只想守住自己的地盘，保存实力。他甚至失约于西宁王李定国，致使李定国孤军奋战，被清兵击败。
至顺治十五年（1658年），羽翼已成的郑成功终于同意钱谦益的请求，统率水陆军十七万，与浙东张煌言会师，大举北伐。然天公不作美，水师进入长江前，于羊山海域遭遇飓风，损失惨重，郑成功不得不暂时退回厦门。
次年，郑成功再次率军北伐，会师张煌言部后，顺利进入长江。一路上清兵不堪一击，望风瓦解。在内地反清志士的引导和帮助下，郑成功军很快攻破瓜洲，并攻克了长江的重要门户镇江及其所属诸县。
六月二十六日，郑成功部前锋已至南京。七月十二日，郑成功亲自率领十余万大军，连营八十三处，将南京团团围困。一时间，战舰蔽江，声势惊人。
消息传到北京，顺治皇帝吓得六神无主，打算退位逃回关外，色厉内荏的本性暴露无遗。被母亲孝庄太后指着鼻子一番痛骂后，歇斯底里的顺治皇帝一怒之下拔剑砍碎御座，下令要御驾亲征。孝庄太后急忙派众大臣谏阻，顺治皇帝这才没有再闹。
十分可惜的是，郑成功围住南京后，自以为破城只在旦夕，没有积极进取，而是释戈开宴，纵情娱乐，致使战机延误，战事拖延了一月之久。
而困守南京的清两江总督郎廷佐一面假意向郑成功表示要投降，暗中却积极备战。七月二十三日，郑军将士上下张乐歌舞，饮酒卸甲，为郑成功庆祝生日。郎廷佐趁机派军出击，大败郑军。郑军溃退，郑成功立脚不稳，仓促退出长江，返回厦门。
至此，南明败局已定。密切关注时局的钱谦益又忆及当年“楸枰三局”，有诗道：“腐儒未谙楸枰谱，三局深惭厪帝思。”流露出无尽的怅惘和遗憾。
郑成功败出江南后，江南士民再一次受到满清的荼毒。清廷出动人马，在扬州、镇江、苏州、绍兴等地大肆逮捕曾经拥护和支持郑成功的人，数千人受到了牵连。这就是清初历史上十分有名的“通海案”。
被逮捕的江南士绅，情节严重的被斩首，如清苏松常镇提督马进宝曾多次与郑成功私通信息，被处死。又如浙江慈溪儒士魏耕在郑成功退出江南、张煌言孤军无援而陷入仓皇失措时，亲到张煌言军中劝其再接再厉、不要气馁，也被清廷杀害；情节轻的，也被发配宁古塔为流人。如前面提及的祁彪佳、商景兰次子祁班孙即受通海案牵连而远放宁古塔，长子祁理孙不久亦因此事郁郁而亡。