得知张献忠复叛后，罗汝才、李自成等各股纷纷重出江湖，一时湖广一带风声鹤唳。
他们在罗猴山、香油坪两地击败明军，取得了大胜。但随即又被缓过气来的左良玉打败，李自成辗转进入河南，在那里开辟了新天地；而罗汝才则和张献忠短暂合股，在湖广一带打游击，两人因为意见不合分手，罗汝才北上依附李自成，而张献忠继续留在原地活动。
杨嗣昌见事态恶化，感到自己责任重大，自请出京督师“剿贼”。他任命左良玉为“平贼将军”，全权指挥前线明军。
杨嗣昌亲临一线督师，也取到了一些效果。崇祯十三年二月上旬，左良玉与张献忠在今四川万源附近的玛瑙山展开了一次大规模会战，张献忠大败，连老婆小妾都丢给左良玉了，高参潘独鳌也被俘虏。
杨大人将这帮高级俘虏都关押在襄阳城里。
但左良玉这时候闹情绪了。本来，杨嗣昌以左良玉不大听从命令，想以贺人龙接替他当“平贼将军”，给贺将军的招呼也打过了，可左良玉突然打了个玛瑙山战役，还获得大胜——这就让杨嗣昌为难了。
于是给贺人龙的承诺延期，时间待定。贺人龙绰号叫作“贺疯子”，自然行事有些极端，竟索性跑去把这事儿告诉了左良玉。
左良玉正在生闷气呢，张献忠的说客来了：有我张献忠在，朝廷才会器重你左将军，你今天消灭我，明天你自己就该倒霉了。左良玉想想也对，“心动，纵之去”。从此，杨嗣昌更招呼不动左良玉。
张献忠等愈发猖獗，居然敢做歪诗讽刺杨阁部：“前有邵巡抚，常来团转舞；后有廖参军，不战随我行；好个杨阁部，离我三天路。”
《蜀碧》上说得更有意思，“嗣昌在重庆，下令赦汝才罪，降者授官，有擒斩献忠者赏万金，爵通侯。次日，堂皇厨湢，遍题有‘斩阁部头来者赏银三钱’。”这大概是有史以来最便宜的脑袋开价——连倭寇的脑袋都值三十两银子呢！
杨阁部对此非常生气。
咱们回过头来说说玛瑙山之战的那帮高级俘虏。
襄阳知府王承曾年富力强，对工作很有责任心，但年轻人太不注意影响，每天晚上都跑到狱中找张献忠的老婆敖氏，小妾高氏单独谈话，据说是审问“贼中情形”——这两个女人显然知道张献忠许多不为常人所知的秘密。这一点，还有什么好怀疑的吗？
通过直接摸索第一手资料，王知府掌握了不少“贼中情形”。
但瓜田李下，难免有所嫌疑，《明史》记载说他“与献忠二妻笑语”——看这意思恐怕不是想说知府大人平易近人，和蔼可亲，对犯人具有亲和力。所以《明季北略》干脆说他“渔色”。
同样做了俘虏的高参潘独鳌先生，则充分发挥了自己的交际能力。他作为谋逆重犯，在狱中居然可以不戴镣铐，随便走动，可以和一干俘虏人犯大摆酒席，大吃大喝，还可以和外面的人随便通信联络。据说只是请朋友送些银子来打点——看起来似乎也不违法。
连远在千里之外的杨嗣昌也看不惯了，发公文提醒王承曾加强戒备，王大人一笑置之：他张献忠难道能飞过来？
崇祯十四年的二月四日夜，有二十八名骑兵自称是杨嗣昌派来的差官，手里拿的军符也合得上，守城的官兵就放他们进城了。这二十八个人进城后，四处活动，到了半夜时分，突然城中各处失火，喊杀声四起。
住在牢里的潘独鳌和几百个俘虏也拿着家伙冲到街上，攻击要害部门。喜欢夜审女犯的知府王承曾大人到底年轻，身手敏捷，率众夺门逃走，据说逃回了老家河南夏邑。
朝廷此后曾命逮治他，但天下大乱，再没能找到这个人。他捅了马蜂窝，而自己还能全身而退，这在如此乱世是很难能可贵的本事。
天明时分，张献忠率军赶到襄阳城，顺利拿下城池，俘虏了襄王朱翊铭。张献忠坐在襄王宫里，还请襄王喝酒，客客气气地说了一通祝酒词：“我欲断嗣昌头，嗣昌在远。今借王头，裨嗣昌以陷藩服法。王努力饮此酒。”我想要杨嗣昌的脑袋，但他隔得远，不好拿。只好借用一下您的脑袋，让崇祯用“陷藩”的罪名杀他了。
努不努力，襄王这时候也喝不下什么酒了——还有找人借脑袋的？他随即被杀，尸体也被大火烧掉。
襄阳是杨嗣昌的后勤补给基地，左良玉军的辎重——确切地说是这么多年来从张献忠手里缴获的财物——也存放在襄阳城里，这回张献忠连本带利地收了回去。
这时距李自成攻克洛阳，杀死福王，相距不到半个月。杨嗣昌本已积劳成疾，听说这些消息后，更觉不堪，于三月初在沙市自杀。
而同样负有责任的左良玉，则因为兵多势大，朝廷怕激变，只是象征性地给予了处罚，从此，方镇大将拥兵自重成为通行的惯例。
张献忠虽然攻下襄阳，但由于玛瑙山的战败，实力依然很弱，在八月中，他又在信阳被明军击败，自己大腿中箭，还遭到丁启睿与左良玉的猛追，最后被迫带着几十个骑兵逃去依附李自成。
史料记载说，他们这次聚会又闹了别扭，李自成甚至想杀掉张献忠。幸亏一向以“贼不杀贼”为口头禅的罗汝才从中劝阻，双方才化解了矛盾。
李自成资助了张献忠五百骑兵，让他重回湖广，牵制明军。此后李自成又两次攻打开封，明朝尽全力解开封之围，张献忠身上的压力骤减，他积极收聚被打散的旧部，又迅速发展起来。
崇祯十六年春，张献忠轻易攻陷汉阳、武昌。
楚王朱华奎被俘，张献忠审视楚王府中钱财堆积如山，积银有百余万两，也不禁长叹道：“有财如此而不设守，朱胡子真庸儿也！”把他装在笼子里，沉入长江中。
史书记载，献军一开始，伪称宗室不杀，于是楚府宗室纷纷拿着自己的身份证明去自首，连老百姓也有去冒认的，但这些人随即都被喀嚓掉了。
他尽录武昌城中十五至二十的男子为兵，拟将其他人全部屠杀。但武昌是个大都市，人口众多，委实杀不胜杀，有些士兵杀人累得连自己的手腕都脱臼了。不得已，张献忠遂令打开汉阳门，将其余市民全部撵出城门，用铁骑将他们驱赶入江中。
这是一幕人间惨剧：正值繁春花似锦，而苍茫大江之上，自鹦鹉洲到道士洑，到处漂浮着腐烂的人肉，一个月过去了，还有浮脂厚寸余，以至于江边的人许久不敢捕食鱼鳖。武昌城仅留下余民数百人，或断手脚，或缺眼鼻，无一全形者。
这还仅仅是开始。
此时，九江的左良玉听说张献忠在武昌——他怕李自成，但不怕张献忠，遂奉诏进军西上，寻其决战。张献忠避战南下，陷岳州、长沙、衡州。渡洞庭湖时，遇大风，他大怒，命将巨舟千艘，载妇女而焚之，火光照夜如白昼。
被分封在湖南的明朝宗室吉王、惠王、桂王逃到广西——因为逃得太仓皇，连桂王朱常瀛的次子永明王朱由，都被张献忠的部队俘虏了，亏得张献忠的永州经历吴继嗣，曾当过明朝的官，对旧主情深，拼死回护，才得以逃脱一死，于四个月后辗转回到他爸爸身边。
这位永明王殿下，在他父兄相继去世后，承袭为桂王，日后被遗民拥戴，建立了南明最后一个政权，年号“永历”——他就是明朝最后一个皇帝永历帝，和张献忠的余部还有许多生死交道要打。
目前，李定国等人还预见不到，自己的后半生竟将站在这位王爷的旗下，为一个民族的存亡而战。
张献忠还攻破杨嗣昌的老家常德，挖掘了杨家祖坟，斩尸见血——挖人祖坟似乎也成了当时的流行时尚。算起来，这个时尚还是张献忠开的先河。
崇祯八年，张献忠发掘明朝凤阳皇陵；
崇祯十五年，明米脂县令边大绶发掘李自成祖坟；
崇祯十六年，李自成发掘明承天祖陵；
同年，张献忠又挖了杨嗣昌的祖坟……
此时，雄踞襄阳的李自成正在和谋士们探讨下一步该怎么走，湖南的张献忠也在合计着这个。有人提出可以东取吴、越，张献忠一想到要和对头左良玉死磕，就连忙摇头。
最终张献忠决定，西进夺取四川作为根据地。