崇祯十四年正月底攻占洛阳后，李自成随即挥军东进，进逼开封，打响了第一次开封围城之战。
开封是周王朱恭枵的封地，他虽然没有邻居福王有钱，但出手要大方得多。他公开悬赏，出城斩杀农民军一人，赏银五十两；城上杀一人，赏银三十两，射伤一人或砖石击伤者，赏十两。王爷带头，其他富人也纷纷捐献，所以开封城粮饷充足，加之周王本人还亲自上城协助防御，所以守城官兵士气格外高涨。
李自成先派遣了三百骑兵来到开封西关，冒充官军，想骗开城门，没能得逞。李自成大军随即赶到，于二月二十日开始猛攻开封城。农民军先是用云梯爬城，遭到城头上火器弓弩砖石沉重杀伤，未能得手。李自成随即改变战法，命士兵闻鼓而进，后退者斩，攻到城下后，每人凿城砖一块，即可回营休息受赏。
用这种办法，到二月十四日，农民军已经在开封城墙上掏了六个大洞穴，造成了很大威胁。守军从城墙向下挖通至洞穴，向里面灌滚汤、沸汁，甚至往里面扔点燃的火药包。另外还制造悬楼，从城头上外伸出，以消除城脚的火力死角，使在城下穴城的农民军无处藏身。
双方攻守了七天，都打得很艰苦。
在包围圈外的明军副将陈永福，得知开封被围后，急率五百精兵回防开封，二月十六日赶到城下，强行冲过农民军大营突至城下。城中不敢开门，用绳子将他们缒入城中。十七日，李自成亲自到城下观察地形，被陈永福的部队发现，陈军用弓箭近距离狙击，李自成左眼中箭，幸被亲随冒死救回。
因为主帅受伤，加之河南巡抚李仙风、保定总督杨文岳和左良玉等各路明军都正在向开封靠拢，农民军遂于次日撤围而去。
第一次开封攻守战结束。
李仙风因洛阳失守，福王遇害，被崇祯下令逮捕，他自知难逃一死，自杀身亡。陈永福因射伤李自成之功，由副将提升为总兵官。
李自成率军向西转移，保定总督杨文岳尾追，双方在嵩县北面的鸣阜遭遇，互有胜负，都没能给对方以致命的打击。
崇祯严令陕西的督师丁启睿入豫，以加强中原明军实力。丁启睿捧着崇祯赐的尚方宝剑，带着部队磨磨蹭蹭地进入中原，他见李自成声威正盛，不敢招惹，就去尾追张献忠、罗汝才。他带着部队跑到没有敌人的荆州，还想渡江南下。湖广巡抚汪承诏向他说：“据可靠消息，大股流寇都在河南，咱这里没敌人，甭烦您老亲自来了。”还把渡口的船只都藏起来了。丁督师无奈，只好北返。经过邓州，当地人关闭城门，不放他进城；过内乡，地方上怕他的部队抢劫，关闭了集市……官军混到这个份上，连“贼”都不如。
崇祯听说丁启睿捧着他给的尚方宝剑，不去好好“剿贼”，专找没敌人的地方瞎转悠，连份捷报都拿不出手，很生气，把关在狱中的原兵部尚书傅宗龙放出来接替丁启睿，专职负责剿灭李自成。
这年五月，罗汝才和张献忠意见不合，北上中原与李自成会合。李自成军善攻，罗汝才军善战，他的加入，使李军如虎添翼。
九月初，傅宗龙和保定总督杨文岳会师新蔡，准备在新蔡、项城间与李自成决战。李自成佯装退向汝宁，在汝宁、项城之间设伏。八日傍晚，傅、杨两总督轻进中伏，各部纷纷溃散逃跑，杨文岳苦撑了大半天，也在九日凌晨被部将拖走突围了。傅宗龙独率残兵六千余人死守马家庄，他派人给逃走的总兵贺人龙、副将李国奇送信求援，这俩家伙明知是傅宗龙的命令，却偏偏装傻，说这封信从贼中来，恐怕有假，拒不返回援救。他们想进沈丘城，沈丘县令跑到城头说：“你们不去援救傅督师，进城干嘛？”两人只好讪讪地撤往陈州。
李自成见攻不下马家庄，遂改为掘壕围困。三天后，官军粮尽，宰杀战马充饥，又过了四五天，马也没得吃了。十六日凌晨，傅宗龙被迫突围，赖亲军拼死冲杀突出重围，逃往项城。李军紧紧追赶，在离项城八里处俘获了傅宗龙，随即簇拥着他想混进项城。傅宗龙在城下大喊：“我是傅督师，现已落入敌手，身边这些都是流寇，城上赶快开炮，千万别开城门！”李军大怒，挖去傅宗龙的双眼，削掉他的鼻子，扔在路边。城里守军把他背入城中，傅因伤势太重，随即死去。
这是李自成自起事以来，最大的一次胜利。
李自成取得马家庄之战的胜利后，连陷商水、叶县、襄城、南阳等地，于崇祯十四年十二月底，再次围攻开封。
丁启睿奉命率部三千人协防开封，但军纪很差，战斗力也不强，李自成首先击破这一部分明军，夺占了开封北门的瓮城。知县王燮负责守北门，逃入北门的丁启睿还有些残部被关在北门外，丁向王请求开门放这些人入城，王以为形势危急，拒绝开门。此时农民军已经追到，和丁军残部在城下混作一团，守城官兵准备用火器射击并结合火攻，丁怕误伤城下自己人，坚决反对。王燮明里表示为难，暗地里却命令开火。城下农民军和丁启睿残部都遭到了重大杀伤，李自成见难以得手，急令撤退。
农民军稍作修整，将大量火器调上已被攻占的瓮城，向北门城楼猛烈射击，把城壁打得像筛子一样。周王以重金赏赐，征募勇士上城与李军对射。官军同时组织人手在城墙上筑起防火器的掩体，加强了北门防守，稳定了人心。
此时正当冬季，夜里有不少守城官兵冻死，城里粮饷也不够了，有些兵一整天吃不到一顿饱饭。周王前次围城中已经捐了不少钱粮，这次大家虽然还想打他的主意，但都觉得不好意思开口了。王燮自告奋勇去找周王要钱粮，周王本是个开通的人，加上得知福王在洛阳的惨死，毫不犹豫地又捐出白银数万两以资军用，开封守城官兵为此士气大振。藩王积极支持，守城文武将官勇敢善战，官兵士气高涨，决定了开封不是一座可以轻易攻克的城市。
守城的河南巡抚高名衡，见农民军连攻数日之后有所懈怠，遂于夜半挑选三千精兵夜袭闯营，杀人放火，李军不备，很吃了些亏。等李自成严令加强戒备，大家半夜都瞪着眼睛提防劫营时，高名衡又不来了——要的就是让攻城方疲惫不堪。李自成又筑炮台四座，直轰城上，守军则在城墙顶筑起防炮墙掩护，双方互有攻守，一时僵持不下。
眨眼到了崇祯十五年的新年，除夕夜大家都没过好。正月初一，李自成调集数万精兵猛攻开封城，城上以苇草沃油点燃，抛到城脚，让攻城方无法近前，许多人被烧死。有数十名农民军登上城头，但后续没有跟上，全被守军俘斩。
这是整个围城战中最惨烈的一仗，这天攻守双方都付出了重大牺牲。接下来，李自成军穴城、爆破，开封城墙坍塌了数十处，但守军顽强防守，城池仍然无法被攻克。守军忙里偷闲，也用重炮狙击了李自成的帅帐，所幸李自成本人当时不在帐中。由于左良玉等军赶来增援，李自成于正月十四日撤围，第二次开封攻守战，持续了二十天。
左良玉一直尾随在李自成后面，但总是保持距离，也不进攻。高名衡在城里守得艰苦，就指望左军前来解围，但左良玉慢得像蜗牛。高名衡忍不住责问他：“左将军威震华夏，国家倚重为长城，可目前开封城危如累卵，您大军近在咫尺，可怎么老是不见人影呢？您胸有成竹，我们这些腐儒自然明白不了——不过万一开封城陷，您将何以谢朝廷？”
左良玉回信诉苦：“我兵单弱。”这倒不全是托辞，左良玉虽然在明军中算是比较强的一支部队，但要和李自成决战而胜之，确实没有多大把握。他要贸然出击失利，不但自己要倒霉，就是开封城也会丢得更快些。他只能耐心等待机会，等待李自成在开封城下师老兵疲，然后一战破敌。
李自成自然明白左良玉的用心，所以毅然放弃围攻了二十天的开封城，将左良玉引到偃城，然后突然回师将其全军包围。左良玉固守偃城，双方激战了十八天，李自成始终不能吃掉左军，又打成了持久战。
新任三边总督汪乔年奉命率陕西部队来援，汪不敢直扑偃城解左军之围，遂围魏救赵，攻击李自成设在襄城的老营。汪乔年在陕西任上刚挖了李自成的祖坟，故李自成对其非常怨恨，得信后立刻率全军自偃城撤围，将汪乔年包围于襄城。汪乔年手下的三个总兵官贺人龙、牛成虎、郑嘉栋不战而逃，只留下汪乔年率步兵千余人困守城池。偃城的左良玉在解围之后，却不及时援助给他帮忙的汪乔年，汪乔年苦撑了十几天后，城破被杀。
三月，明清在关外的最后一次大会战，持续了数年之久的松山之役，以明军大败结束，明军主帅洪承畴被俘投降，总兵曹变蛟、巡抚邱民仰等人被杀，锦州守将祖大寿也随即投降清军，关外屏藩只剩下吴三桂镇守的宁远孤城。
五月初，李自成再度围攻开封。崇祯命丁启睿负责解开封之围，丁督率左良玉、虎大威、杨德政、方国安四总兵来援，保定总督杨文岳也率部往会，明军共集结兵力约十八万人。崇祯同时启用知兵的孙传庭督陕西部队出关夹击李自成。
此时开封城外正值麦熟，双方争抢割麦。李军见城内守军不敢出，分兵四出略地，攻陷郑州、荥阳、新郑等地，开封益发孤立。明军也曾出城迎击过一次，但出城的三营兵马全军覆没，从此再不敢轻易出城野战。此时明援军已会师于开封南面的朱仙镇，李自成留下部分部队继续围困开封，并伪造左良玉令箭送入开封城，让守军不要外出夹击，开封守军果然中计，在整个朱仙镇战役中，没有一兵一卒出城助战。
然后，李自成亲率主力于五月十六日向朱仙镇靠拢，寻求明军主力决战。
明军主帅丁启睿不能服众，各将领意见分歧，左良玉主张持重不战，虎大威等则主张尽早决战。最后虎大威的意见占了上风，二十一日，官军出击。李自成集中主力猛攻左良玉，左军渐渐不支，于二十三日夜拔营撤退。其他各军阵脚大乱，丁启睿、杨文岳也都先后率部逃走，李自成大获全胜。李自成早在左军撤退路线上挖了一条深广各二丈的堑壕拦阻，逃跑中的左军突然受阻，加之身后李军急追，遂大乱，人马纷纷陷入堑壕中。左良玉等将领策马从被自己人尸首填满的堑壕上踏过，逃往襄阳。丁启睿逃得更难看，把朝廷的敕书、印信都丢失了。
李自成取得朱仙镇之战得胜利后，回师继续围攻开封。七月十五日黎明，高名衡组织了一次大规模出击，出动了万余步兵和五千骑兵，连周王的亲军也参加了战斗。明军激战至中午，抢得了马牛骡等三百余匹和一些粮食器械，在李自成大部队赶到后，才撤回城中。
这个月，朝廷因开封被围，停河南乡试。
此时正值夏秋间水涨，高名衡派人挖开黄河，企图用河水冲击李自成军，却被李军发现，未能成功。李自成大怒，依法炮制，换个地方挖堤，堤是挖开了，不过此时水位还低，只引来一条涓涓细流，对开封城墙没什么威胁，倒是把护城河的壕沟都充满了水，更不利于攻城，城里的老百姓还趁机从河水里网鱼吃。
开封城里此时严重缺粮，到八月底，围城中的人饿死了七成，有富人用珍珠换米，小珍珠掉到地上不捡，而小米粒掉到地上就赶快捡起来。城里人吃人，官军杀一些马，掺杂上人肉卖给老百姓，每斤要价数两银子，有些人走到偏僻处往往就给人拉去杀了吃掉。没有燃料，就砍树，树砍完了，就拆房子，一些富丽的建筑物，就这么给毁掉了，实在没房子拆了，就烧死人骨头。易子而食，析骨而炊，米珠薪桂——这就是开封城里的惨状。
城外也好不到哪去，罗汝才部队的粮食也吃光了，准备转移。李自成还有存粮，接济了他一些，并承诺攻破开封后，将东城交给他，罗汝才这才勉强留下。
高名衡坚守不降，夜间不时派些精锐出城劫营冲杀，但终不能让李自成退兵。有人献计，认为开封城墙坚固，而农民军的营寨靠近黄河大堤，挖河决堤可予农民军以重大杀伤，而城墙不会严重受损。已经走投无路的高名衡等人决定，再次决河灌敌。九月十五日夜，黄河水大涨，开封守军于朱家寨掘开黄河大堤，河水迸涌而下，势如山岳，平地水暴涨两丈。
李自成有所察觉，主力部队已移营高处，但还是有万余人被水淹没。作为报复，李自成也令于马家口决堤水灌开封城。大水冲入开封城中，数十万居民溺死。周王府也被淹没，周王只好带着家眷和小王爷们在城头上露宿了七天，侥幸活下来的老百姓，只好爬到坚固些的房子顶上，苟延残喘。有十个宫女，抱着一根大木头，漂到大殿内，水继续上涨，直到殿堂梁瓦间，她们只得挖开房顶爬出来，顺水流走，直到十天后才被人救起。
曾经的东京汴梁，就这样毁灭在人为的滔滔洪水中。数百年来，无数能工巧匠用尽智慧与心血浇灌起来的这座伟大的都市，就这样毁灭了。从此，开封城再也没有恢复过她当年的辉煌，直到今天，开封的城区面积仍远未达到这次洪水以前的规模。
所以，我们今天能看到的开封，并不是当年繁华的东京汴梁，那座曾经无比辉煌的都城，已湮没我们脚下厚厚的黄土之中。
二十三日，总兵卜从善以水师来到开封城头，巡抚高名衡、推官黄澎等人保护着周王一家逃出，士民从而济者，不及两万人。
崇祯知道高名衡的难处，没有严厉处分他，只罢官而已。虽然在我们看起来多少有些强人所难，但相对于高名衡的前任李仙风，以及杨嗣昌、熊文灿、孙传庭这些人的下场，这已经算是天大的恩赐了。高卸职后回到老家山东沂州，崇祯十六年春夏间清兵入关攻破沂州，高名衡夫妇被俘，抗詈不屈而被杀。
高名衡和汪乔年，还有一个守商城不屈而死的段增辉，都是江南大儒钱谦益的门人，钱谦益为悼念他们的牺牲，写过“三良诗”，沉痛地讴歌他们。
三年后，也就是西历一六四五年，弘光小朝廷灭亡了，钱谦益率先迎降清军，奉命带了二十个兵进城巡视，带队的兵有点调皮，打趣说：“得无伏兵乎？”钱先生大惊失色，用手里的扇子敲人家，“此不当耍”！俺可是很认真地投降的，拜托小兄弟你不要开玩笑好不好？
又过了几天，清军下令“留发不留头，留头不留发”，大家都还在观望。钱先生忽然在家中大叫一声“头皮痒甚”，就窜走了，家人以为他头上长虱子，去篦头，没管他。结果不一会儿，他老人家面目一新地回到大家眼前：已经剃掉前额的头发，把辫子扎起来了。
难怪清人赵翼会感叹道：“明季虽多殉节臣，乙酉之变殊少人！”