至正十六年，刘福通相继派出三路北伐军，吸引了元王朝大量兵力。一直与刘福通作对的察罕帖木儿、李思齐等主力部队都被调离河南。
刘福通趁机出击，于至正十七年六月，进攻河南重镇汴梁，然而因城池坚固，未能攻克。八月，刘福通攻克大名路（今河北大名）、卫辉路（今河南汲县），再次击败元将河南行省平章答失八都鲁，势力推进到河北南部，隐然开始威胁到元大都。元朝调派知枢密院事答里麻失里率军前往堵截，与红巾军在濮州展开会战，元军战败，答里麻失里战死。屡败屡战的答失八都鲁虽苦苦支撑局面，但朝廷疑心他有“玩寇失机”之嫌，累诏催他进军决战。红巾军趁机施行反间计，伪造了一份答失八都鲁与己方的停战协议，还故意扔在朝廷使者必经之道上。大都方面得到这封暧昧的停战协议后，更加不信任答失八都鲁。在河南战场上苦拼的答失八都鲁得知消息后，竟以忧愤一夕而卒。其军队由儿子孛罗帖木儿接掌，这支主力一时军心动荡，无力出战。
刘福通遂于至正十八年的五月，再次进攻汴梁城。元守将失烈门自知不敌，弃城逃遁，汴梁落入红巾军之手。汴梁即北宋都城东京，也就是今河南开封，刘福通既以“复宋”为号召，遂定汴梁为都城，将小明王自亳州迎来，大兴土木，营造宫阙。然而好景不长，随着西路军的失利，东路军的退守山东与中路军的远征塞外和朝鲜，元军得以腾出手来对付刘福通。
至正十八年十月，孛罗帖木儿攻占曹州，杀红巾军武宰相、仇知院。次年五月，察罕帖木儿相继攻占虎牢关及归、亳、陈、蔡等州，对汴梁城形成了大包围势态。秦、晋等地的元军也纷纷出函关虎牢，逾太行黄河，汇集中原。察罕帖木儿指挥大军，南路出汴南，略曹南，据黄陵渡，北路出汴梁之东，沿黄河水陆并进。各路元军齐集汴梁城下，首先攻取汴梁外城。八月，汴梁粮尽，察罕帖木儿发动总攻，刘福通苦战不利，只得率数百骑兵护着韩林儿突出东门，逃往安丰。元军攻破汴梁，俘获红巾军数万人及大批龙凤政权官员的家属。
正当河南打得不可开交之际，山东的毛贵又出了事故。至正十九年四月，他的老上司赵君用，在淮安打了败仗，逃到山东来投奔他。这位赵社长，向来以惹是生非著称，在濠州就欺负过郭子兴、朱元璋了，这回到了山东也不收敛，竟自不量力地谋杀了毛贵。正在远征辽阳的毛贵部将续继祖得知消息后，极其愤怒，于七月间回师山东杀掉了赵君用，双方大打出手，乱得一塌糊涂，自然也无暇支援中原的刘福通军。
察罕帖木儿击败刘福通的红巾军主力之后，于至正二十一年六月进攻山东红巾军，克冠州、东昌。八月，察罕帖木儿遣扩廓帖木儿、阎思孝、关保、虎林赤等率精锐五万自东阿南黄河上架浮桥，渡河攻东平。红巾军将领田丰率部二万人夺桥不成，元军渡过黄河，攻占长清，包围东平，察罕帖木儿致书田丰劝降，田丰见形势不利，投降了。元朝授田丰山东行省平章，以他为先锋，招降了红巾军棣州守将余宝、东平守将王士诚、东昌守将杨诚及沿海登、莱、沂、密等州。元军连下太安、济阳、章邱，包围济南，济南红巾军苦撑了三个月，终于城陷。山东仅剩下益都、莒州两座城市，尚为红巾军所据守。
一时间，察罕帖木儿军声势大振，连雄踞西吴的朱元璋都派人来通好。然而朱元璋毕竟是那个时代难得的人杰，他虽然伪向察罕示好以求稳定北方战线，但却敏锐地对左右地指出察罕的致命问题：“察罕虽假义师，图恢复，乃与博啰（即孛罗帖木儿之异读）兵争不解，屡格君命，此岂乃忠臣之为乎？又闻其好名，如田丰为人倾侧，察罕待之如心腹，则暗于知人也。”
朱元璋的判断相当准确。世事就是那样变幻莫测，就在察罕帖木儿意气风发之时，准拟一鼓作气荡平山东红巾军时，他本人却于至正二十二年六月被田丰、王士诚刺杀。田丰降后，察罕对他推心置腹，常独入其帐中，手下人屡劝不止，他反称：“吾推心待人，安得人人而防之！”此次，田丰假借行观营垒之名，将察罕骗入营中，由王士诚实施刺杀。这颗元末最著名的将星，就这样陨落了。设使察罕不死，天下事尚未可知。元顺帝对此痛惜不已，追封他为河南行省左丞相，忠襄王，谥献武。当时英雄，无论敌友，尽皆扼腕，连远在江东的朱元璋闻讯后，都不禁长叹道：“天下无人矣！”没有英雄的龙战，是多么的乏味啊！
田丰、王士诚刺杀察罕后，逃入益都城中据守。察罕部众推扩廓帖木儿为主将，继续围攻益都。十一月，扩阔帖木儿穴地道而入，攻破城池，生擒田丰、王士诚二人，将其剖心处死以祭察罕帖木儿。
由于察罕帖木儿进攻山东，随即又被刺身亡，安丰的刘福通和韩林儿总算安生了一段。但中原毕竟是四战之地，虽然元军无暇顾及，但江东的私盐贩子张士诚却盯上了刘福通和他的安丰城。
张士诚小字九四，出身为泰州私盐贩子，私盐贩子有两个造反的优势：第一是有钱；第二是有一支有组织的武装力量。至正十三年正月，张士诚带着他的几个兄弟和李伯升等十八壮士起事，迅速扩展到上万人，数月内攻占了泰州、兴化、高邮等城市。和方国珍相似，张士诚也是叛伏无定。但方国珍是以招安为主，叛乱为辅，张士诚则反其道而行之。
至正十四年正月，张士诚在高邮称王，国号“大周”，建元“天佑”。九月，元丞相脱脱亲率数十万大军围剿他，张士诚迎战失败，退守高邮城。正当双方在高邮城下苦战时，元朝却自乱阵脚，中书右丞相哈麻唆使监察御史袁赛因不花等上书朝廷，弹劾脱脱“出师三月，略无寸功”，将其削去兵权，安置淮安路。元军将领多是脱脱亲信，因此人人自危，张士诚趁机反击，数十万元军四散溃逃。
至正二十三年二月，张士诚为向淮北扩张地盘，派出大将吕珍进攻刘福通据守的安丰。安丰城中粮尽，人相食，甚至于连埋在地下的腐尸都被挖出来吃掉了。还有掘井底泥，以人油炸来吃的惨事。刘福通抹下面子，派人向名义上服从龙凤政权的朱元璋求援。朱元璋手下谋臣刘伯温极力反对出兵，认为一旦出兵北向，西面的陈友谅乘虚攻来，将陷入极其不利的境地。且救得小明王后，将何以处之？供起来吧，自讨没趣；除掉吧，又何必要救他？还空背个弑主的罪名，不划算。
朱元璋不听，于三月初亲率大军渡江北上援救安丰，等他到达时安丰城已陷落，刘福通战死。朱元璋击退吕珍，找到韩林儿，一如刘伯温所料，拿着这位名分上的主子一时手足无措，只得将他安置在滁州，给些道义上的照顾。三年后的至正二十六年十二月，朱元璋派心腹廖永忠到滁州接小明王前往应天，可这却是一场彻头彻尾的谋杀阴谋——在瓜步渡江时，廖永忠在长江的滔滔激流中凿沉了韩林儿的坐船。