1927年11月，梁实秋应《复旦旬刊》之请，在该刊发表《卢梭论女子教育》一文，对法国启蒙思想家卢梭的观点进行了批评。梁实秋认为，文学所要求的只是真实，忠于人性。当时，景仰卢梭的鲁迅刚从广州来到上海，对梁文极为不满。一个月后，他在语丝发表《卢梭与胃口》一文，对梁的观点进行驳斥。
梁实秋与鲁迅曾有一面之缘，在清华读书时的梁到八道湾周家找周作人时，遇到过鲁迅。在鲁迅发文驳斥其观点后，作为文学界后辈的梁毅然提笔应战。他说：“有一种人，只是一味的‘不满于现状’，今天说这里有毛病，明天说那里有毛病，于是也有无穷无尽的杂感，等到有些个人开了药方，他格外的不满；这一服药太冷，那一服药太热，这一服药太猛，那一服药太慢。把所有药方都褒贬得一文不值，都挖苦得不留余地，好像惟恐一旦现状令他满意起来，他就没有杂感所作的样子。”
使得他们矛盾向纵深化发展的，是二人对翻译的不同看法。1929年秋，鲁迅编译的《文艺批评》一书出版后，梁实秋很快就在《新月》上发表文章《论鲁迅先生的“硬译”》，批评鲁迅的翻译文风。尔后，鲁迅以《“硬译”与“文学的阶级性”》进行反批评。
此时，左翼作家开始出来帮忙，创造社的冯乃超著文称：“然而，梁实秋却来说教……对于这样的说教人，我们要送‘资本家的走狗’这样的称号的。”梁实秋还击道：“文学是有阶级性的吗？我不知道是谁家的走狗？”
有人回忆，鲁迅读到梁文后，先是冷冷一笑，随后道：“乃超还嫩一些，这回还得我来。”于是，写下著名的《“丧家的”“资本家的乏走狗”》一文，说：“凡走狗，虽或为一个资本家所豢养，其实是属于所有的资本家的，所以它遇见所有的阔人都驯良，遇见所有的穷人都狂吠。不知道谁是它的主子，正是它遇见所有阔人都驯良的原因，也就是属于所有的资本家的证据。即使无人豢养，饿的精瘦，变成野狗了，但还是遇见所有的阔人都驯良，遇见所有的穷人都狂吠的，不过这时它就愈不明白谁是主子了。”
梁实秋诘问鲁迅：“你骂倒一切人，你反对一切主张，你把一切主义都贬得一文不值，你到底打算怎样呢？请你说出你的正面主张。”
在这场论争中，梁实秋常常受到骚扰。他回忆：“有人写文章说亲眼看见我坐自用汽车到大学去授课，也有人捏造小说描写我锒铛入狱向杜某乞援才得开释”，“有人三更半夜打电话到我寓所，说有急事对我谈话，于问清我的身份之后便破口大骂一声儿把电话挂断。”
梁实秋说：“鲁迅死后，马上有人替他印全集，因为他们原是有组织的、有人、有钱、有机构，一切方便。猩红的封面的全集出版了，有多少册我记不得了，大概有十几册到二十册的光景。这不能算是空头文学家了。然而呢，按其内容则所有的翻译小说之类一齐包括在内，打破了古今中外的通例。鲁迅生前是否有此主张，我当然不知道，不过把成本大套的翻译作品也列入全集，除了显着伟大之外，实在没有任何意义。幸亏鲁迅翻译了戈果里的《死魂灵》而未及其他，否则戈果里的全集势必也要附设在鲁迅全集里面了。”
1964年，在台湾的梁实秋在《关于鲁迅》一文中提及这段旧事，他回忆说，他在青岛大学图书馆曾注销过数十册“从前遗留下来的低级的黄色书刊”，“鲁迅的若干册作品并不在内；但是这件事立刻有人传报到上海，以讹传讹，硬说是我把鲁迅及其他左倾作品一律焚毁了，鲁迅自己也很高兴地利用这一虚假情报，派做为我的罪状之一。其实完全没有这样的一回事。”
梁实秋坦然地说：“我个人并不赞成把他的作品列为禁书。我生平最服膺伏尔泰的一句话：‘我不赞成你说的话，但我拼死命拥护你说你的话的自由。’我对鲁迅亦复如是。”
梁实秋生前不大向女儿梁文蔷提起他与鲁迅的是是非非，加上台湾将鲁迅的书列为禁书，所以梁文蔷并不知道他们有什么“过节”。直到后来梁文蔷到了美国，才陆陆续续读到他们当年的文章。有一次，梁文蔷问父亲：“你当年和鲁迅都吵些什么？”梁实秋说，他们之间并没有什么仇恨，只不过两个人对一个问题的看法不同，其实他还是很欣赏鲁迅的文学的。
梁实秋对鲁迅的作品很是熟悉。70年代，年过古稀的梁与韩菁清热恋遭到台湾各界反对时，梁在给韩的信中几次重复了鲁迅小说《伤逝》中子君的话：“我是我自己的，他们谁也没有干涉我的权利！”