1966年“文化大革命”爆发后，国内外事部门也同其他部门一样，受到严重干扰和冲击。根据中央的指示，有三分之二的驻外使馆人员回国参加“运动”。此后，中国驻外大使几乎全都陆续离任回国，整个外事工作处于停滞状态。
1967年春夏，随着国内“打倒一切”、“全面夺权”局势的加剧，极左思潮空前泛滥，对外工作陷入一个“非常时期”：一方面，中国同已经建交的亚、非、欧三大洲的十几个国家频繁出现外交冲突，导致双边关系的紧张状态；另一方面，外事部门的少数工作人员不顾政策、违反纪律、擅作主张的情况也屡有发生。特别是这一时期在北京发生的外交部“夺权”和“三砸一烧”（即冲砸印度尼西亚、缅甸和印度驻华使馆，焚烧英国驻华代办处）的严重事件，给中国党和政府的声誉带来巨大损害，造成极为恶劣的影响。也就在这时，毛泽东、周恩来对煽惑动乱的中央文革小组的几个“极左派”人物采取果断措施，阻止了局势的进一步恶化，同时在外事部门率先开展对极左思潮和无政府主义的批判，整顿外交队伍，以使外事工作尽快走上正轨。虽然如此，受国内各种因素的影响，中国政府在对外关系方面仍举步维艰，不容乐观。
1969年6月10日下午，刚到任不久的巴基斯坦驻华大使卡·穆·凯瑟，在人民大会堂江苏厅受到周恩来的接见。凯瑟大使转交了叶海亚总统的一封信，信中邀请周恩来再次访问邻国巴基斯坦。对此，周恩来回答：已经有好几个国家向我提出什么时候能出国访问，但由于我们国内事情很忙，目前还不能出访。许多友好国家都谅解我们。关于访巴时间，国庆节前不可能，今年冬天有没有可能现在也难说。今年恐怕定不下来。如果年内要出国访问，将首先到你们那里去。
周恩来上一次访问巴基斯坦，还是在3年前“文化大革命”发动之初的1966年夏季。3年来，作为举世公认的杰出外交家，他却不曾迈出国门一步。同时，来华访问的外国领导人也大大减少。1969年这一年里，周恩来除为吊唁老战友胡志明而去越南首都河内半天外，没能安排一次正式出访。
尽管处在这种很不正常的状况下，周恩来仍时刻关注着世界风云的变幻，有远见地从事一些重新发展对外关系的准备工作，如：整顿外事队伍，保存并培养外语人才，思考国际战略的重大问题等。
中国的驻外使节在1967年初召回后，一直没有再派出。除保留驻埃及大使黄华外，其他国家的大使都处于空缺状态。为了改变这种状况，周恩来抓住中共九大后国内政局相对稳定的时机，适时地走出恢复正常外交工作的重要一步。就在接见凯瑟大使的前几天，他派遣耿飇、王幼平、黄镇等大使分别前往阿尔巴尼亚、越南和法兰西等国上任。这是“文化大革命”以来第一批任命或重新出国的驻外大使。在不到两个月时间里，外交部先后安排了十几名驻外大使回任或到任。6月4日，周恩来在接见耿飇等即将赴任的大使时，对未来充满信心地说：形势是乐观的，但要准备有曲折。外交工作要有主动性，使馆要把调查研究工作作为重要任务，做到“心中有全局，手中有典型”。要教育外交人员谦虚、谨慎、朴素，不亢不卑。鉴于“文化大革命”中一些驻外机构受到极左思潮泛滥的影响、在对外宣传中采取了一些强加于人的做法，周恩来特别强调，要善于做对外宣传，要慎之又慎。
此外，周恩来还考虑着如何掌握和保留一批“文化大革命”前培养的外语人才。由于外语专业人才的培养不是短时间内能见成效的，所以在这个问题上，周恩来不仅预见到将来对外交往发展的需要，还想方设法地定出保存现有人才的具体措施。据原国务院外事办公室副秘书长马列回忆：
1969年，国务院的几个办，包括外办都被撤销，这些机构的工作人员被下放到“五七”干校劳动。我没有下去，受总理的委托负责几所外语院校大学毕业生的管理工作。当时中央所属的和重点大学的外语系共有40多个语种的毕业生和在校生6000多人。总理当时看得很远，想得很深。考虑到将来对外事务的发展，他指示绝对不能让这批外语人才毕业散掉，要先将他们集中管起来等待分配。大学毕业生当时都要接受工农兵的再教育，我就同总参联系，先由部队农场接收下来，边劳动，边接受再教育。总理还一再关照不要荒废这批学生的外语学习，要求安排外语天天读的时间，最后建立了半日劳动、半日学习的制度。
与此同时，周恩来还提出应“酌情使用”被认为有这样或那样“问题”的老翻译人员，同意有关部门从全国外语院校1966届毕业生和1964年外派留学生中选调一批人到外交部工作。他指示外交部会同中央联络部、国家外文局、对外经委和外贸部等单位，对中央各部门的外事、翻译人员进行调查登记，提出加强管理的办法。
1970年11月间，周恩来连续五次就外语教学问题同北京外语院校有关负责人和教师代表座谈，指出：现在我们对外口头和文字上的宣传，同中国在国际上的地位和影响实在相差得太远了！外语教学首先要从师资抓起，按照外语教学规律，进行实事求是的研究改进。又说：培养造就高质量的外语人才必须苦练基本功，包括政治思想、语言本身和各种文化知识。否则便是误人子弟。同年，周恩来还指示北京外国语学院恢复招生。第二年6月，他亲自批准该院招收800名新生的计划。
更重要的是，作为党和国家内外方针的最高决策者，毛泽东和周恩来还适时起用了几位“高参”，对这时的国际局势作出符合实际的判断。
正确地估量国际形势，本来是党制定外交工作方针和战略策略的基础。然而，在中共九大前后，全国上下到处被“准备打仗”的气氛所笼罩，这样就不可能用冷静、客观的头脑来分析世界大势。在这种情况下，周恩来按照毛泽东的意图，把研究国际问题的任务交给正处在“靠边站”地位的四位老帅：陈毅、叶剑英、徐向前、聂荣臻，组成由陈毅负责的“国际问题研究小组”。事前，周恩来当面向老帅们说明这项任务的极端重要性：
主席之所以交代给你们这项任务，是因为主席认为还有继续研究的必要。主席的一贯思想是，主观认识应力求符合客观实际，客观实际不断发展变化，主观认识也应随着发展变化，对原来的看法和结论要及时作出部分的甚至全部的修改，所以你们不要被“框住”。现在国际斗争尖锐复杂，各部门集中力量进行“斗、批、改”，只能应付“门市”；熟悉国际问题的干部大部分尚未解放，我一天到晚忙于处理日常工作，实在挤不出时间过细地考虑天下大事。主席没有让你们回到原岗位，除了“蹲点”，你们可以不受行政事务的干扰，每星期有几天时间专心考虑国际形势。你们都是元帅，都有战略眼光，可以协助主席掌握战略动向，供主席参考。这个任务很重要，不要看轻了。有了对某一专题的成熟意见，就可写出书面报告呈阅。
随后，根据周恩来的意见，外交部又选派熊向晖、姚广协助四位老帅进行这项工作。一个月后，由陈毅等四人署名的《对战争形势的初步估计》的书面报告送到周恩来的案头。报告中详尽分析了“中、美、苏三大力量之间的斗争”，认为针对中国的战争目前还不会轻易发生。从这个根本判断出发，报告勾勒出以中、美、苏三方力量相互制衡的国际战略格局。接到报告的第二天，周恩来立刻批告外交部：有关外交类的文件，“应发研究国际问题的四位老同志：叶剑英、陈毅、徐向前、聂荣臻”。
以后的一段时间里，陈毅等四位老帅在下放工厂“劳动锻炼”期间，抱着对党和国家极端负责的态度，从中国和世界的现实出发，就国内外大势继续写出高质量的分析报告。这些报告的基调同九大政治报告特别是林彪等人对形势的看法有着很大差异。后来的事实证明，陈毅等老帅们的看法是客观的、有远见的。这就为毛泽东和周恩来“掌握战略动向”、制定符合实际情况的外交政策提供了必不可少的参考依据。
1969年9月初，越南党和国家最高领导人、周恩来的老战友胡志明主席在河内病逝。第二天，周恩来、叶剑英率领中国党政代表团在葬礼前赶到河内吊唁，并于当晚返回北京。这时有外电猜测说，周恩来是为了避免同参加9日胡志明葬礼的苏联领导人柯西金会面才这样做的。事实上，中国一直主张举行中苏外交谈判，以解决国家关系中存在的问题。这年春天，中苏边防部队在中国黑龙江省珍宝岛地区发生武装冲突，一时战争阴云笼罩，两国关系降到建交以来的最低点。3月21日，苏联部长会议主席柯西金试图与中国领导人直接通话，商谈两国关系问题。随后，苏驻华使馆临时代办也称“有话要转达”给中方。为此，周恩来与有关方面拟定了一份答复苏方的备忘录，内称：“从当前中苏两国关系来说，通过电话的方式进行联系，已不适用。如果苏联政府有什么话要说，请通过外交途径正式向中国政府提出。”这实际上是向苏联政府敞开了外交谈判的大门。胡志明葬礼结束后，柯西金通过越方向中方提出希望同周恩来会晤，很快得到中方同意。
9月11日上午，柯西金飞抵北京机场。在中苏两国各自处于紧张的备战气氛里，两国总理在机场举行了长达3个半小时的不寻常的会谈。会谈中，双方领导人仍互称“同志”，并致问候。这与珍宝岛冲突以来双方一直剑拔弩张的敌对状态形成微妙的反差。鉴于苏联方面重兵压境，甚至以实行核打击进行威胁的现实，周恩来开门见山地表示：“你们说，你们要用先发制人的手段来摧毁我们的核基地。如果你们这样做，我们就宣布，这是战争，这是侵略，我们就要坚决抵抗，抵抗到底。”柯西金一时无言以对。在严正表明中国政府和人民决不会屈服于任何外来压力的同时，周恩来又重申中国希望通过外交谈判解决边界争端的意愿。他恳切地说：“我们现在自己国内的事还搞不过来，为什么要打仗呢？”他主张：中苏两党之间的争论，不应当影响两国的国家关系，不应当妨碍两国国家关系的正常化。这样，两国总理经过坦诚地交换意见，共同达成了关于维持边界现状、避免发生新的武装冲突的谅解；并就恢复互派大使、扩大贸易、改善两国间的通车通航及界河航运等旨在缓和两国紧张关系的若干具体事项取得一致意见。
中苏两国总理会谈和达成的谅解，是60年代以来中苏关系破裂、尤其是1969年因边界武装冲突而使两国关系跌至“谷底”后的一次重要转机。它的直接结果，是同年10月在北京开始举行中苏边界问题谈判。尽管谈判历时多年，成效不大，但毕竟使原来兵戎相见的双方坐到了谈判桌旁。始终关注并指导谈判进程的周恩来一再交代中方代表团：缓和边境紧张局势，解决边界问题，恢复睦邻关系，这就是我们的方针。
从这时起，周恩来还比较集中地处理同其他周边国家的关系问题，为修复或稳定中国同这些国家的睦邻友好关系进行不懈的努力。
1970年1月，周恩来致信毛泽东，建议由郭沫若做特使赴尼泊尔参加比兰德拉王太子婚礼；同时，他还就近期出访朝鲜等邻国提出初步安排。
3月18日，柬埔寨国内发生由美国支持的军事政变，朗诺军事集团乘西哈努克亲王出国访问的机会推翻了王国政府，并宣布废黜正在国外的国家元首西哈努克。第二天，西哈努克亲王和夫人一行从莫斯科飞抵北京，周恩来亲自到机场迎接。他当面向西哈努克表示：中国决心支持亲王直到亲王胜利回国。以后，中国政府始终如一地站在以西哈努克亲王为首的柬埔寨民族统一阵线及其领导下的王国民族团结政府一边，并全力支持印度支那“三国四方”（即柬埔寨、老挝、越南南方共和国、越南民主共和国）人民共同开展的抗美救国斗争。
4月上旬，周恩来应邀访问朝鲜。这是他4年来的首次正式出访。在朝期间，周恩来同金日成等朝鲜党政领导人就国际及亚洲地区局势、中朝两党两国关系等问题广泛交换了意见。一度冷淡的中朝关系得以转变。
6月下旬，周恩来致电哈蒂妮·苏加诺夫人，对印度尼西亚前总统苏加诺的去世表示哀悼。唁电还对领导印尼人民争取民族独立、促进亚非人民团结反帝事业的苏加诺作出很高的评价。这是1967年中印两国中断外交关系以来，中国领导人的一次重要举动。
11月中旬，巴基斯坦总统叶海亚·汗来华进行国事访问。在同叶海亚总统会谈时，周恩来对中巴两国近10年来的友好合作关系给予充分肯定，并赞扬巴基斯坦在联合国大会上主持正义、要求恢复中华人民共和国在联合国一切合法席位的原则立场。叶海亚表示愿意帮助中美两国接触。在以后打开中美关系大门的过程中，巴基斯坦政府起了特殊重要的作用。
第二年8月，缅甸联邦主席和政府总理奈温来华访问，同周恩来就恢复和发展两国关系问题交换意见。奈温对1967年发生的两国关系中的不幸事件表示“深切的遗憾”，并感谢周总理给他机会前来解释两国间可能存在的误会。周恩来坦诚地回答：当时仰光华侨学生的某些过激行动，“我们也不赞成”；“在那个阶段，极左思潮影响到我们外交部。但我国政府还是要控制这个局势，特别是同缅甸的关系”。会谈中，周恩来处处表现出来的理解和尊重缅方的态度，使奈温深受感动。中缅关系从此恢复正常。
在不到两年时间里，中国同相邻的绝大多数国家恢复了友好关系或正常往来，新中国的周边环境比较极左思潮泛滥的1967年有了明显的改善。这种局面的形成，不仅使党和国家的主要领导人能有更多精力用于处理国内的繁杂事务，更为进一步打开新的外交格局创造了十分有利的条件。