乔布斯后来推测，自己之所以会得癌症，是因为1997年辛苦工作了一整年，同时管理着苹果公司和皮克斯。由于两头奔忙，他患上了肾结石和其他疾病，到家后会虚脱得说不出话来。“癌症可能就是那个时候开始生长的，因为当时我的免疫系统非常弱。”他说道。
并没有证据表明疲劳和免疫系统薄弱会导致癌症。不过，乔布斯的肾脏问题间接让医生发现了癌症。2003年10月，乔布斯偶然碰到了自己的泌尿科医生，她让乔布斯作一下肾脏和输尿管的CAT扫描；他之前一次CAT扫描检查还是在5年前。这一次的扫描显示肾脏没有问题，但却发现胰脏有一层阴影。于是，她叫乔布斯安排一次胰腺检查，但他并未听从。一如既往，乔布斯会刻意忽视自己不想处理的事情，但是医生坚持一定要作检查。“史蒂夫，这很重要，”几天后她对乔布斯说，“你需要检查一下。”
她的语气十分迫切，乔布斯不得不听从。他一大早就去了医院，在研究过扫描结果后，医生们告诉了他一个坏消息，他的胰脏上有个肿瘤。其中一位医生甚至建议他尽快安排好后事，换言之，就是说乔布斯只有几个月的寿命了。当天晚上，医生们将内窥镜从乔布斯喉咙放入肠内，以便将一根探针深入他的胰脏，从而获取一些肿瘤细胞，进行活组织切片检查。鲍威尔回忆说，医生检查完后高兴得哭了。因为那是胰岛细胞或是胰腺神经内分泌肿瘤，很少见，但生长较慢，因而更容易成功治愈。乔布斯很幸运，能及早发现这一肿瘤，这也算是定期肾脏检查的意外发现，这样，医生就能够在肿瘤大面积扩散前进行手术切除。
拉里·布里连特是乔布斯第一批电话通知的人之一，两人当年在印度静修时相识。“你还相信上帝吗？”乔布斯问他。布里连特说相信，然后两人开始讨论印度大师尼姆·卡罗里·巴巴曾教给他们的通向上帝的几条路径。布里连特询问乔布斯有什么不妥，乔布斯回答说：“我得了癌症。”
亚瑟·莱文森当时是苹果公司董事会成员，他正在主持自己的基因泰克公司的董事会会议，电话响了，屏幕显示是乔布斯打来的。会议休息时间刚到，他就赶忙打给了乔布斯，得知了肿瘤的消息。莱文森有癌症生物学背景，基因泰克公司研制癌症治疗药物，于是莱文森成了乔布斯的顾问。英特尔公司的安迪·格鲁夫也一样，他成功对抗了前列腺癌。乔布斯在那个周日联系了格鲁夫，他立刻驱车前往乔布斯家，一待就是两小时。
令朋友和妻子感到害怕的是，乔布斯不愿进行肿瘤切除手术，而手术是唯一可行的治疗方法。那之后几年过去，乔布斯对我说，“我当时真的不想让他们把我的身体切开，因此我努力寻找其他可行的方法。”言语中略带一丝遗憾。具体来说，他找的方法就是实行严格的素食，摄入大量新鲜胡萝卜和果汁。除此之外，他还进行针刺疗法，尝试各种草药疗法，有时也会采用在互联网上或在美国各地寻医问药获得的疗法，甚至还请过灵媒。有一阵子，他受到一位在加利福尼亚州南部开设自然疗法诊所的医生影响，这个医生主张使用有机药草，果蔬汁断食，经常洗肠、水疗，并发泄自己所有的负面情绪。
“最大的问题在于他还没准备好要开刀，”鲍威尔回忆说，“很难强迫一个人这样做。”但她还是尝试了。她对乔布斯说，“身体是为精神而存在。”乔布斯的朋友也多次劝他接受手术和化疗。“有一次，他告诉我他尝试通过吃些杂七杂八的草根进行治疗，我说你疯了吧。”格鲁夫回忆道。莱文森说，自己“每天恳求”乔布斯进行手术治疗，却发现“挫败感非常强烈，因为自己没法儿说服他”。这种分歧甚至差点儿让两人友谊破裂。“癌症不是这么治的，”当乔布斯谈论自己的饮食疗法时，莱文森坚持说道，“不动手术，想依靠这些有毒的化学物质来除掉肿瘤，根本不可能。”饮食医生迪恩·奥尼什（Dean Ornish）是使用替代疗法和营养疗法的先驱，在一次陪乔布斯长时间散步时，甚至他也坚持认为传统的手术治疗有时是正确的选择。“你真的需要动手术。”奥尼什对乔布斯说。
自2003年10月肿瘤确诊以来，乔布斯顽固地坚持了9个月。这部分是因为其现实扭曲力场的不良影响。“我觉得，史蒂夫强烈渴望世界按照自己所设想的那样运行，”莱文森推测道。“有时这是行不通的，现实是无情的。”另一部分原因则在于，乔布斯有着可怕的意志，能够完全忽略自己不想处理的事情。这给他带来了许多重大突破，但也可能造成适得其反的效果。“他能够忽略自己不想面对的东西，”他的妻子解释说，“他天生就是这样。”无论是与家庭和婚姻有关的个人问题，还是涉及工程或业务的专业问题，或是癌症和健康问题，乔布斯有时干脆就置之不理。
乔布斯认为自己能把事情变成所希望的样子——他妻子称这为“异想天开”——以前，他也的确能够如愿以偿，然而他的癌症却是个例外。鲍威尔发动了乔布斯所有亲近的人，包括他的妹妹莫娜·辛普森，想要让他回心转意。最终，2004年7月，CAT扫描结果显示肿瘤已长大并可能扩散。这令他不得不面对现实。
2004年7月31日，周六，乔布斯在斯坦福大学医学中心接受了外科手术。他所进行的并非是完整的“惠普尔手术”——切除大部分胃和肠道，及全部胰脏。医生们考虑过实施完整的手术，但最终决定不采用如此彻底的做法，而只是切除了乔布斯的部分胰脏。
手术后第二天，乔布斯在医院病房用PowerBook连接到AirPort Express无线基站，给公司员工发送了一封邮件，宣告自己完成了手术。他安慰员工们，自己所患的胰腺癌类型“在每年确诊的各种胰腺癌病例中只占1%，如果发现得及时（我就是），可通过手术切除治愈”。他表示自己不需要化疗或放疗，并计划于9月复工。“在离开的这段时间，我已让蒂姆·库克负责苹果公司的日常运营，因此我们不应该乱了阵脚，”他写道，“我敢肯定，8月份，我会经常联系你们中的一些人，并期待在9月见到你们。”
手术带来的一个影响对乔布斯来说很成问题，原因在于他近乎强迫的饮食习惯，以及从十几岁起就一直坚持的节食和禁食的怪异实践。胰脏会分泌出一种酶，让胃消化食物并吸收营养，部分胰脏被切除后，人体就难以获得足够的蛋白质。因此，患者应该多餐，并保持营养丰富的饮食，食用各种肉类、鱼类蛋白质，以及全脂牛奶。但乔布斯从来没有这样做过，也永远不会这样做。
他在医院住了两周后，挣扎着进行力量恢复。“我记得回来以后，坐在那个摇椅上，”他边说边指着客厅里的那张摇椅，“我没有力气走路。休养了一个星期后，我才能在街区走动。我强迫自己走到几个街区之外的花园，然后再走到更远的地方，不出6个月，我的精力基本都恢复了。”
不幸的是，癌细胞扩散了。在手术中，医生们发现肝脏上有三处转移。如果不是拖了9个月才手术，医生们也许可以在癌细胞扩散前就把整个肿瘤切除，虽然这也不一定。乔布斯开始接受化疗，这进一步加剧了他在饮食上面临的挑战。