明清两代外感热病发病率很高，特别是传染性很强的瘟疫多次流行。这类病病情发展迅速，并且变化多端，单依靠《伤寒论》的治法已不能满足需要。这一时代的医家逐渐认识到温热病需要一个不同于伤寒的治疗体系。
刘完素主张用寒凉药物，是温病治疗的先导，明代吴有性的“杂气致病”在病因方面又有新的发明，清代叶桂、吴瑭、薛雪确立了温病、湿温病卫气营血及三焦辨证的规律，至此，温病学才臻于完善，形成了温病学派。
吴有性，字又可。明末姑苏(今江苏吴县)人，生活在16世纪80年代至17世纪60年代。当时明王朝趋于倾覆，农民起义不断发生，战乱饥荒，疫病猖獗。《吴县志》记载当时疫病流行时，“一巷百余家，无一家仅免；一门数十口，无一口仅存者”。但当时的治疗却不越《伤寒论》雷池一步，经医而死者不计其数。在这种情况下，吴有性认识到伤寒与温病是两种病症。根据自己的实践经验，写出了《温疫论》，提出了“杂气致病”。认为天地间不仅风、寒、暑、湿、燥、火六淫邪气，一些传染病是由于杂气所感，而且“杂气为病，更多于六气”，传染性极强的“戾气”(或称疠气)就是杂气的一种。杂气无形、无声、无嗅，但它是一种物质，“一气自成一病”，具体地提出了传染病病因。书中还提出了杂气感人的途径，以及邪留部位和治疗规律。《温疫论》的问世，为后来温病的诊治形成独立的体系创造了条件。
吴有性
除温疫病以外，吴有性认为有很多病，如疔疮、发背、痈疽、流注、流火、丹毒、发斑、痘疹之类，也都是杂气感染，即分别为某一种戾气感染。这种认识突破了“诸痛痒疮皆属于心(火)”的传统观念，较之西方医学的感染病因学认识要早200多年。
吴有性认为戾气感人是从口鼻而入，然后潜伏在膜原，处于半表半里之地。其传变可以先表后里，也可以先里后表。治之当将膜原之邪分消而解，为此，吴有性创制了“达原饮”等诸方，成为常用方。
《温疫论》对社会影响很大，是温疫病研究的一个里程碑。其后一系列温疫专著相继出现。《温疫论》多次刊行，康熙年间传入日本。
清代从顺治元年(公元1644年)至同治十一年(公元1872年)全国各地发生“大疫”(急性传染病)达300多次，迫切地需要一套治疗温热病的可靠措施，生于康、乾时期的叶桂对此作出了卓越的贡献。
叶桂(公元1667—1746年)字天士，号香岩，江苏吴县人，祖、父两辈业医。叶桂自幼学医，天资过人，十几岁时就作为医者而出名，但他仍锲而不舍，虚心求教。有一次他认为一个病人已属不治，嘱家属料理后事。不料一年之后竟遇到了这个已康复的病人，他非常惊奇。经询问，是金山寺一个和尚治好的，于是，第二天，叶桂便离家赴金山寺拜和尚为师。他听说山东刘某精于针灸术，就想尽办法，改名换姓，托人推荐，拜刘某为师。直到一次他治好了老师认为不治的病症，老师惊奇之余，仔细询问，方知他是鼎鼎大名的叶天士。叶桂将自己求学的心情坦诚相告，老师非常感动，就把自己的针灸术全部传授给了他。就这样，叶桂从12岁到18岁曾先后拜过17位老师，广泛地吸收他人经验，这恐怕是他成功的原因之一。
叶桂师古而不泥于古，在实践中勇于创新，终于自成一家，医名著于朝野。但由于他毕生忙于诊务，以致平生无所著述。尽管如此，清代“大江南北言医辄以桂为宗，百余年私淑者(学其术，而非亲传弟子)众，最著者吴瑭、章楠、王士雄”(《清史稿》)。
叶桂给后人留下的宝贵经验，载在《温热论》、《临证指南医案》等书中，这些书是学生们对他的医论和医案的记录。《温热论》实际上就是温病治疗的辨证纲领，成为温病学派的理论核心。他把温病的发展过程在辨证时分为四个层次，即卫、气、营、血由浅入深，由轻到重，每个阶段都有相应的治法。这无论在理论上还是在医疗实践上都是一次醒人耳目的创新，使复杂多变、名目繁多的温热病条理化、系统化了。此外他对舌苔和牙齿的观察，对斑疹和白(疒内咅)〔bei背〕的认识，发前人所未发，丰富了中医诊断学内容。《临证指南医案》所使用的方剂，广为流传。
吴瑭(公元1758—1836年)字鞠通，江苏淮阴人。生活于清乾隆、道光年间，本习儒业，后因其父、其侄相继患病，经医治无效而亡，遂发愤研究医学，博览群书，钻研十年，却并不轻易给人看病。后遇温疫流行，朋友极力推荐他医治，果然屡起沉疴。吴瑭目睹当时死于庸医之手的患者不计其数，感慨之余，采历代名医诊治精华，结合自己的体会及经验，著《温病条辨》。书成之后仍非常谨慎，不肯轻易公诸于世，六年以后，经朋友催促，才刊行于世。
《温病条辨》集前贤温病论治之大成，创立了温病三焦辨证的纲领。对四时热性病的传变规律条分缕析，并有详细的治法，制定了很多行之有效的方剂，至今仍为临床所常用。三焦辨证是把温病的病理变化概括为上焦、中焦、下焦三个层次，由上而下，由浅入深。
湿温病是温病中的一个重要类别，在湿温病诊治上卓有成就的，是与叶桂同时代、同乡、而又齐名的名医薛雪。薛雪，字生白，号一瓢。平生研究医书甚多，常评论某些医著及医家，颇有见地。精于临床治疗，尤擅长治疗湿温病，著有《湿热条辨》，对温病学的发展有一定的贡献。