朱元璋的地盘一天天扩大，陈友谅的地盘一天天缩小，形势的发展越来越有利于朱元璋而不利于陈友谅。陈友谅非常气忿，依然决心要消灭朱元璋。他征调大批铁工木匠，重新建造大型战舰数百艘。这些船高数丈，分上中下三层，每层都有走马棚，船身刷上红油漆。最大的战舰可容1000多人，小的也可以载几百人。公元1363年四月，陈友谅出动他的全部军队，号称60万，带上家属和文武百官，浩浩荡荡地向洪都(今江西省南昌市)进发。
陈友谅到达洪都，登岸围城。洪都守将朱文正派兵分门据守。陈友谅命令将士们拼命攻城，把城墙攻破了一个20多丈长的大缺口。守将邓愈命令士兵用火铳击退敌军，连夜在缺口外边立上木栅，掩护筑城，只一夜工夫就把城墙筑好了。陈友谅军用尽攻城的方法，朱文正也用尽防御的方法，战斗进行得十分激烈，双方伤亡都很惨重。洪都攻防战，一直打了85天。直到这年七月，朱元璋亲自率领20万大军来救援，进到湖口，陈友谅才不得不从洪都撤围，把大军开到鄱阳湖去迎战。
陈友谅军队人数众多，水军船舰又高又大，在兵力上仍然处于优势。面对着这样的强敌，朱元璋把水军分为11队，每队都配备火铳、长弓、大弩，作战的时候，先发火铳，再射箭，最后是白刃厮杀。朱元璋部下的大将徐达首先率军出战，击败了陈友谅的先锋部队，杀死1500人，缴获一艘大型战舰，胜利回营，朱军士气更加旺盛。在一次战斗里，陈友谅的勇将张定边冲到朱元璋乘坐的战舰面前。由于水浅，朱元璋的战舰搁住了，动弹不得。牙将韩成为了保护朱元璋脱险，自己穿戴好朱元璋的衣帽，跳入水中。敌军以为朱元璋已经投水，就放松了围攻。朱元璋的大将常遇春一箭射中张定边，敌军战船才开始后退。趁着江水涨潮，朱元璋的战舰才驶离了险地。
在战斗进行中，朱元璋看出陈友谅军联舟布阵，动作不灵的弱点，决定采纳部将郭兴的建议，用火攻来战胜敌人。朱元璋命令水军准备火炮、火铳、火箭、火蒺藜等各种火器，只等发动进攻的时候，将这些火器同时发射，焚烧敌军的大舰。又命令准备一批火攻用的小船，载上芦苇，中间装进火药，周围排列身披甲胄、手拿武器的草人，加以伪装。再在各条船的船梢上系一只轻快小船，准备点火之后士兵乘小船撤走。一切都准备妥当了，黄昏时候起了大东北风。朱元璋命令敢死士驾上七条火攻小船，冲向陈友谅的船队，乘风点火，发起火攻。七条小船像七条火龙，窜进敌军船队，同时，朱元璋的水军也一齐发射各种火器，把敌军的大小战船都烧着了。火借风威，风助火势，浓烟弥漫，烈焰腾空，把鄱阳湖湖水照得通红。陈友谅军被烧死、淹死的无数，被俘的、投降的人数就更多。朱元璋命令不许杀害俘虏，对受伤的要给予治疗，然后把他们全部放了回去。这样，又争取了不少陈友谅军的将领和士卒，包括陈友谅的侍卫长、左、右金吾将军，都前来归降了。
常遇春一箭射中了张定边，陈军战船才开始后退。
从战争开始到结束，朱元璋一直亲自指挥将士，坚持战斗，虽然身边的卫士都战死了，仍然不肯后退一步。又经过几次激烈的战斗，朱军控制了湖口，陈友谅军一败再败，并且粮食已经吃光，实在打不下去了。陈友谅见大势已去，只好带着残兵败将，从湖口突围，不料在突围的时候被飞箭射死。张定边用船装上陈友谅的尸首，和太子陈理一起，连夜逃回武昌。第二天，陈友谅的副丞相陈荣等收集全部残余水军50000多人，向朱元璋投降。鄱阳湖之战，以朱胜陈败告终。
鄱阳湖之战，是朱、陈两军决定生死存亡的大会战，朱元璋最后取得了完全胜利，为他平定江南奠定了基础，也为他进一步北上灭元，统一中国，作了必要的准备。
这次战后，在一次军事会议上，朱元璋分析了双方胜败的原因，他说：“天时不如地利，地利不如人和，归根到底，打仗要靠人。陈友谅虽然船多人多，但是内部不团结，人各一心，上下猜疑，而且连年用兵，老是打败仗，不会蓄积力量，不善于捕捉有利战机，所以最后失败了。我军所以能够取得胜利，是因为既掌握了战机，又能将士一心，得了人和，因此鄱阳湖之战，就像鸷〔zhi致，老鹰一类的凶猛的鸟〕鸟捉鸡，使陈友谅‘巢卵俱覆’。”