与陆上交通相比，明初的中西海路交通曾一度大放光彩。这就是1405—1433年的郑和下西洋活动。
郑和原姓马，小字三保，云南昆阳(今云南晋宁)人。他出生在一个世代信奉伊斯兰教的家庭。祖父和父亲都曾经去过伊斯兰教圣地麦加朝圣，所以被尊称为“哈只”。郑和从小就听父亲讲述飘洋过海去朝圣的故事，神秘的海洋早已成为他心目中憧憬的地方。明朝平定云南的时候，郑和才12岁，被俘到宫中作了太监，并被分给朱元璋的第四个儿子、燕王朱棣作侍童。后来，朱棣在北平(今北京)起兵，发动了“靖难之役”，夺取了侄子建文帝的皇位。郑和在战争中出生入死，立下汗马功劳，从此得到了朱棣的特别赏识。朱棣即位后，擢升他为内官监太监，并赐姓郑。(《郑和家谱》)
郑和第一次出航，是在永乐三年(公元1405年)六月。他率领的远洋船队共有大型宝船62艘，各种人员27000多人。这种大型宝船，每艘长44丈，宽18丈，配备有航海图和罗盘针等当时世界上最先进的航海设备。船上满载着丝绸、织锦、瓷器、金银、铜钱和铁器等货物。另外还有小型海船百余艘。这支世界历史上规模空前的船队从苏州刘家港(今江苏太仓东浏河镇)启程，泛海到福建长乐，然后借海上信风，由闽江口的五虎门扬帆出海。先到占城(今越南南部)，后遍历爪哇、旧港(今印度尼西亚巨港)、满剌加(今马来半岛马六甲)、苏门答腊，接着向西驶向印度洋，赴锡兰山(今斯里兰卡)、柯枝(今印度柯钦)，最远到达古里(今印度科泽科德)。古里当时是中西海上交通的一个重要港口。郑和在那里建立了一座航海纪念碑。然后返航，利用季风在永乐五年(公元1407年)秋天回到中国。
郑和第二次航行是在1407年至1409年。船队的航线和所到的地方大体与第一次相同。1911年，在斯里兰卡的加勒发现了一块郑和当年树立的航海纪念碑。碑文用汉文、泰米尔文和波斯文三种文字写成，清楚地记述了郑和船队在斯里兰卡时的活动。
第三次航行在1409至1411年。这一次郑和的船队有船48艘，人员27000人。航行的路线及所到达的地方与前两次仍大致相同。在这次航行中，郑和在地处海上交通要冲的满剌加建立了栅栏围墙，盖了仓库，作为明朝海上贸易的中间转运站。
第四次出航距上次归国也仅有一年的时间。船队于1413年冬出发。到达占城后，驶向急兰丹(今马来西亚吉兰丹)、彭亨、爪哇、旧港、满剌加、苏门答腊、锡兰山、溜山(今马尔代夫)、柯枝、古里；最后到达忽鲁谟斯(今伊朗霍尔木兹)。忽鲁谟斯是13世纪下半叶兴起的波斯湾口最重要的贸易港口，也是东西方交通的十字路口。同时，在苏门答腊，郑和派出了分遣船队。这支分遣船队向西航行，访问了非洲东岸的木骨都束(今索马里摩加迪沙)、卜剌哇(今索马里布拉瓦)、麻林(今肯尼亚马林迪)等城邦，又抵达阿拉伯半岛的阿丹(今南也门亚丁)、剌撒(今北也门萨那)、祖法儿(今阿曼佐法尔)，再到忽鲁谟斯后返航。
第五次出航是在1417—1419年。这次郑和的主要使命是护送各国使节平安回国。所以上次航行所经各国必然是这次的所到之处。阿拉伯方面的历史资料里，记载了这次航行中郑和船队的分遣船队到达亚丁的消息。
第六次下西洋是在1421—1422年。这一次出航时间较短。航线和到达的国家和地区与前一次大致相同。分遣船队再一次访问了东非海岸，到达木骨都束、卜剌哇、竹步(今索马里朱巴地区)、麻林、慢八撒(今肯尼亚蒙巴萨地区)等地。
郑和第六次出航回国不久，永乐皇帝死于亲征蒙古途中。郑和航海活动暂时停止下来。直到1430年，宣德皇帝才又派郑和率领船队出海。这次航海规模庞大，所到的地方有占城、爪哇、旧港、满剌加、苏门答腊、锡兰山、小葛兰(今印度奎龙)、柯枝、古里、忽鲁谟斯、天方(今麦加)、秩达(今沙特阿拉伯吉达)、祖法儿、阿丹、木骨都束、卜剌哇、溜山等地。返航途中，郑和在古里病逝。
郑和下西洋，担任了中国的友好使者。远航船队满载丝绸、瓷器、铁器、金币等货物。每到一地，就以丝绸等物赠送给各国君主或地方首领，邀请各国到中国进行贸易活动。船队所到之处，受到友好接待。回国时，有大批使臣随同到中国来。随船带回各地的土特产品，如象牙、香料、宝石，等等。七次出航，遍访东南亚、南亚、西亚和东非30多个国家和地区，架起了一座通商、友好的桥梁。同时，积累了丰富的航海经验，沟通了东西方海上交通。举世闻名的《郑和航海图》，记录了郑和经南海、印度洋，直到东非海岸的详细航线，是我国在15世纪初对世界海洋地理学的重大贡献。
郑和下西洋的活动，极大地促进了东西方经济文化的交流。永乐时期，各国来中国的使节和商队络绎不绝，永乐二十一年(公元1423年)忽鲁谟斯等国来到中国的使臣达1200人。郑和远航后，明代出国到海外移民的人数也开始明显增多。他们把中国文明带到各国，促进了那里的社会发展与进步。通过郑和远航，享誉世界的中国丝绸与瓷器大量流播到亚非各国，成为亚非广大地区人民日常生活中的必需品。而当时从亚非各国运到中国的货物也琳琅满目，达180多种。
随同郑和出航的马欢，著有《瀛涯胜览》，费信著有《星槎胜览》，巩珍著有《西洋番国志》。这三部著作，是郑和下西洋历史事迹的真实记录，已被译成多种文字，流传海外。郑和的丰功伟绩，受到亚非各国人民的尊敬和纪念。在印度尼西亚的爪哇，有重要商埠三宝垅，马来西亚的马六甲有三宝城和三宝井、泰国有三宝庙、三宝塔，等等，都表达了对这位杰出的航海家(史称三宝太监)的永恒的怀念。
在郑和大规模航海活动进行的前后，西方地中海世界和欧洲对东方的交通与联络却再一次遇到了复杂的情况。当时，从西方前往东方和中国的商路主要有三条：一条是从小亚细亚由陆路沿黑海、里海到中亚地区；一条是从地中海东岸叙利亚一带由陆路经两河流域到波斯湾，再改走海路到中国广州、泉州等地；第三条是由陆路过埃及，到达红海沿岸，然后改海路到中国。这时的东西方交通与贸易，红海以东主要掌握在阿拉伯人手里，而地中海一带则由意大利人垄断。在钦察汗国灭亡后，帖木儿帝国的短暂崛起一度阻断了从陆路到中国的交通。此后，15世纪时土耳其奥斯曼帝国不断扩张，1453年灭亡了拜占庭，占领了西亚，吞并了埃及与北非，控制了红海、波斯湾和黑海通往地中海的交通线，向过境的各国商人大肆勒索。这种情况，使得中西交通与交流出现了某种梗阻现象。因此，当时的欧洲国家热切地希望开辟一条到达东方的新途径。马可·波罗笔下遍地是金银财宝的东方，吸引了西方君主、贵族、商人和航海家投身航海事业，期望从海上开辟通往东方的新航路。
郑和航海活动结束后半个世纪，葡萄牙人迪亚士沿非洲西海岸南下，到达了非洲南端的好望角。1498年，瓦斯科·达·伽马率领的一支由四艘船组成的葡萄牙船队，从里斯本启程，绕过好望角，沿非洲东岸北上，在一位阿拉伯海员的引导下，向东横越西印度洋，到达印度南部的卡利库特港，终于成功地开辟了通往东方的新航路。此前不久，出身于意大利的航海家克利斯多夫·哥伦布率领的西班牙船队，也于1492年从西班牙南端的巴罗斯港出发，向西横渡大西洋，发现了美洲新大陆。1519年，葡萄牙贵族麦哲伦率领的西班牙船队，开始了为时两载的人类首次环球航行。
新航路的开辟，奏响了资本主义时代的序曲，也揭开了中西交通与文化交流的新篇章。