在汉代，西出玉门关、阳关以后，通往西域有两条路线，称作南、北二道。北道自车师前王庭(今吐鲁番西)沿天山南麓西行，经过危须(今和硕)、焉耆〔qi奇〕、乌垒(今轮台东)、龟兹〔qiuci秋词，今库车〕、姑墨(今阿克苏)、尉头(今阿合奇)、疏勒(今喀什)等地，越过葱岭，到达大宛。向西北行，可达康居、奄蔡；往西南则经大月氏、安息，可达犁靬。南道是沿昆仑山北麓西行，经过鄯善(今新疆若羌)、且末(今且末西南)、拘弥(今于田东)、于阗(今和田)、皮山、莎车等地，越过葱岭，向西到大月氏、安息、条支、犁靬，向南可通身毒。
从长安开始的这条向西绵延伸展的古代陆路交通线，成为联结东西方的古代交通大动脉。这条大道，就是历史上著名的丝绸之路。沿着这条大道，我国大量独步世界的丝织品源源不绝地运往中亚、西亚以及更遥远的西方。汉代的生产技术，如铸铁、冶炼、凿井和建筑技术等也随之西传。西方的物产，如良马、骆驼、毛织毡毯、葡萄、苜蓿、石榴、胡桃、胡麻(芝麻)、胡瓜(黄瓜)等，以及西域的音乐、舞蹈也接踵东来，丰富了我国人民的物质和精神生活。汉朝使节到安息时，安息王派大将率领两万人马出迎数千里，并派使臣随汉使到长安，献给汉武帝大鸟卵和“犁靬善眩人”(《汉书》卷九六上《西域传》)。这里的“犁靬善眩人”，指的是埃及、叙利亚一带的魔术师。随着丝绸之路的正式开通，远在地中海地区的人们现在也可以辗转来到中国了。
为了使丝绸之路畅通无阻，汉武帝在夺回河西走廊之后，先后在那里设置了酒泉、武威、张掖、敦煌四郡，在敦煌西北设立玉门关，西南设立阳关，在轮台、渠犁一带实行军事屯田，设使者校尉管理，为来往于西域通路上的使者们提供食宿和饮水。汉宣帝在位(公元前73—前49年)时，汉朝取得了与匈奴多次争夺的车师，在西域各地修筑了烽燧〔sui碎〕和城垒，并正式在西域设立都护，任命郑吉为第一任西域都护，管理西域事务。都护府设在乌垒城。
雄心勃勃的汉武帝，除了开通中西陆路交通之外，还曾试图开辟海上通路。他平定南方以后，在今天广东濒于南海一带设置了儋耳、珠崖、南海等郡，并派遣译长(是属于黄门的中官)带领招募来的人员从雷州半岛出发，探查海上向南方和西方的通道。这些汉帝国的海上探险队和商队，从雷州半岛扬帆，经五个月到达都元国；再行四个月，到邑卢没国；又行20多天，抵达谌离国。从那里步行两个多月，到达黄支国。译长出海时，携带黄金、丝织品等，从那些国家换回明珠和其他珍奇异物。黄支南面的已程不国，则是这些汉代海上使者所知的最远一站了(《汉书·地理志》)。根据历史学家们的考证，汉代使臣的航线，大致是经今天越南、柬埔寨、泰国，进入暹罗湾，在缅甸靠岸登陆，走一段陆路以后，再乘船沿江而下，进入孟加拉湾；又向西行至印度次大陆东岸，最后到达斯里兰卡，由那里回航。不过，限于当时我国的航海技术与知识，尽管秦汉时期广州造船工场已能建造宽6—8米、长30米、载重50—60吨的木船，可以远洋行驶，但到达遥远的印度科罗曼得海岸，则在许多情形下要由东南亚地区各地的商船转送。由此可见，早在西汉时期，从我国广东向外开拓的海上丝绸之路，已经延伸到遥远的印度洋孟加拉湾。
西汉末年，王莽当政时期，中国发生大乱，同西域各国联系中断。匈奴又逐渐控制了这一地区。东汉王朝建立后，西域的莎车、鄯善、焉耆、车师前王等18国一再要求东汉派都护到西域。但因东汉初建，百废待兴，无暇顾及。公元48年，南匈奴归附，北匈奴却仍然控制着西域，遮断着中西交通大道。