魏晋南北朝时期，是我国历史上民族融合的重要时期。自东晋十六国到北朝止，北方有许多少数民族建立过政权。他们或偏居边陲一方，或几至统一整个北方。这些民族政权对北方的邮驿事业的发展，都起过重要作用。
十六国前期由匈奴族刘渊建立的汉，就很重视邮驿。他征召贤士，都利用驿书。历史记载，当时北方有个汉人名士叫陈元达，少有志操，为刘渊所看中，在刘称汉王前曾几次请他协助，他都不答应。刘渊当上了汉王，朋友们对陈元达说：这回你该害怕了吧！你曾经那样慢待过刘渊。陈元达却笑着回答说：“吾对刘渊深为了解，他也看透了我的心理。恐怕过不了两三日，必有驿书前来召我。”果然，很快便有刘渊的书信通过邮驿来到，陈元达遂成为刘渊立国的重要参谋人物(《资治通鉴》卷八五)。这个例子说明，即使在西晋末东晋初，北方战事尚十分混乱的情况下，北方少数民族政权中的一些有识之士，就已把邮驿作为巩固统治的一项重要措施利用起来。到后赵羯〔jie节〕人石勒统治时候，北方邮驿进一步发展。东晋人曾描绘当时后赵境内邮驿的有效实施情况说：“贼(后赵)之邮驿，一日千里”(《晋书》卷七七《蔡谟传》)。石勒经常用迅速的军事驿传来及时通报军事情况，并用军驿来发布命令，调动军将。这说明当时的驿传系统是畅通的。
魏晋南北朝时候，我国一些边远的少数民族聚居地区，邮驿也兴盛起来。今甘肃一带尤为明显。1972年，在甘肃嘉峪关魏晋墓里，曾出土一块有画像的砖。上面画着一个驿使骑在飞驰的红鬃马上，一手持缰，一手举着文书，急行传递。生动地表现了当时驿传的情况。
据历史记载，曹魏时期，派仓慈到敦煌做太守。他到任后，对控制交通孔道的不法豪强，进行了严厉打击，保障了当地国家邮驿和平民交通的正常运行。他还鼓励外国客商经河西走廊到中原地区经商，发给他们去洛阳的“过所”(通行证)，派专人护送出境。仓慈治理甘肃河西走廊期间，当地经济、文化大大发展起来。后来仓慈病死敦煌，连外来客商也悲痛万分，他们纷纷聚在仓慈任所举哀，并为仓慈立了纪念祠堂(《三国志·仓慈传》)。
魏晋南北朝时期，我国新疆地区邮驿也得到发展。20世纪以来，这一地区出土了大量文物，尤其是一批木简，为我们提供了公元3至6世纪该地区具体的邮驿情况。比如，今新疆民丰出土的一件木简，详细记载西晋初年晋朝使者带着西域长史的文书前往敦煌的情况。这些古代文书，记录了当时中原通过河西走廊通往鄯善的驿道情况。在连接中原和新疆的驿道上，有完善的邮驿机构，在木简上刻着“督邮”的官称。驿道沿途各站有专人负责，有些简上还有地方官吏的联合签名。在今新疆罗布泊地区发现的一件泰始六年的简牍文书上说，一个信使携带着16封文书，都是由西域长史签发的，其中12封应寄敦煌，两封寄往酒泉，另二封寄到其他地区。泰始是晋武帝的年号，泰始六年为公元270年。这一木简说明西晋初年河西走廊和新疆地区邮驿畅通的情况。十六国时期，偏居河西的前凉国，也在今罗布泊附近设了西域长史府。从近年在当地考古发现的文书看，当年此地是前凉传递文书的重要驿站。那里的出土文书，格式完全同中原一样，包括发信日期、寄信人等内容。这说明在十六国时期罗布泊地区邮驿业务和中原一样发达。另外，在罗布泊还发现了新疆地区的焉耆王和前凉张氏政权之间频繁的书信往来的物证。这批文书记载了当时在罗布泊地区发生的一次军事政变：一个名叫赵贞的叛将举兵谋反，前凉的西域长史李柏曾上书政府要求弹压。文书中包括了李柏致前凉主张骏的一封上书，和同时发给焉耆国的两封信，意思是向焉耆王转告他已代表前凉政府来西域上任。
西晋十六国时期，新疆地区有两个强大的少数民族政权。一是南部的鄯善国，该国控制着从罗布泊直到今南疆民丰、于田等地区。鄯善先后臣服西晋、前凉和后来的北魏。但它的独立性很强，国内经济发达，且建有完善的邮驿系统。在古鄯善地区，出土了许多两晋南北朝时期的木简文书，包括汉文和当地少数民族文字文书，有数千件之多，其中已释出的佉〔qu驱〕卢文文书即达764件。这些佉卢文木简一般都用两板相合，刻槽系绳，填以封泥，和中国古老的简牍制度完全一致。从这些文书中，可以看到古鄯善国有一类称为“向导”的人员，就是专职驿道服务人员，他负责接待各地使节、客商，运送公文信件。这种“向导”，是按驿站依次接力服务的，他们备有快速骆驼，及时传送公文信件和货物。这些向导不是无偿服务，而是向政府收取一定的工钱和粮食。所用骆驼若在中途死亡，也由地方长官给予赔偿。他们出差从事邮递服务时，其家属则由当地官府给予“照顾”。看来，他们和政府是一种雇佣关系。依靠这种关系，在广大的鄯善国内维持着完善的驿传制度。十六国时，在北疆还有一个称为龟兹〔qiu ci丘慈〕的强国。该国从两汉时就和中原保持经常联系，驿使来往一直保持到南北朝时期。公元5世纪末叶，龟兹国向东有一条经过焉耆、高昌、伊吾、河西直通长安的大路。龟兹向西、向北也都辟有驿道。
前秦和北魏统治时期，北方驿路更为畅通。《晋书》曾记载苻坚统治时期，在王猛的协理下，邮驿制度十分整齐严密：“二十里一亭，四十里一驿，旅行者取给于途，工商贸贩于道”(《晋书》卷一一三《苻坚载记》)。驿道两旁，皆种上槐柳，绿荫成行。苻坚和王猛的政绩受到百姓赞扬。他们歌唱道：“长安大街，夹树杨槐，下走朱轮，上有鸾栖。英彦云集，诲我萌黎”。朱轮指红色的车轮，鸾栖指树上栖息的凤鸟。后两句的意思是，英明的政治家云集，都来教诲我们百姓(《晋书·苻坚载记》)。苻坚常常命令部下用驿车征召贤士。当他知道西域有一位名叫鸠摩罗什的高僧时，命令大将吕光一定要把他请到前秦来：“若获罗什，即驰驿送归”，运送工具，也靠邮驿。北魏的驿道，四通八达，往西可一直通到西域，与波斯的驿路联接起来。近年来在宁夏六盘山东麓的高平镇，考古发现了一批波斯萨珊王朝的银币、鎏金银壶、玻璃碗、青金石戒指等，说明当时这里的确有过频繁的邮驿来往。
北魏时候，通信专使的称呼很为特别，常常仿古代鸟官龙官名，比如称各部曹的信使为“凫鸭”，称更下级的候官叫“白鹭”。这些名称，都为取其飞腾之迅速和引颈远望之意。北魏的鲜卑族统治者，还用本族语言称呼信使，如叫他们为“比德真”(文书吏)、“拂竹真”(乘驿人)、“咸真”(地方乘驿人)等。这一情况，恰恰反映了当时的民族特色。