本节要介绍的疾病，不但历史悠久，而且危害极大。也正是因此，先后有四位和该病相关的科学家获得了诺贝尔奖。导致该病的寄生虫已存在了5万～10万年，迄今为止，它引发的疾病在所有媒介传染病中致死人数最多。5岁以下儿童是最脆弱的群体，平均每两分钟就有一名儿童死于此病。
2002年，长期暴雨导致印度部分地区洪水泛滥。这些地区很快出现了大量周期性发烧的病人，尤其是阿萨姆邦东北部，6周内就有数10万人患病，73人死亡。
患者会先发热，但感觉极度寒冷，接着发高烧，大量出汗，再退烧，周而复始。有的患者的发热症状每2天循环一次，还有的患者每3天循环一次。除了发烧，患者还会呕吐、剧烈头痛、贫血，脾脏和肝脏肿大。
在患者的血涂片检查中，人们发现了一种原生动物病原体，并最终确定了此次流行的疾病的真实面目：疟疾。
据阿萨姆邦疾控中心官员披露，至少有40万人疾病检测呈阳性。
2002年以前，仅仅在阿萨姆邦，平均每年就约有100人死于疟疾。而在2002年当年，有1200多人因疟疾死亡。
2015年的诺贝尔生理学或医学奖，颁发给了三位科学家，其中之一就是中国科学家屠呦呦，以表彰她成功研发治疗疟疾的良药——青蒿素。
科学家推测，导致恶性疟疾的寄生虫已经存在了5万～10万年。只是直到大约1万年前，这种寄生虫的种群规模才随着农业的进步和人类住宅区的发展而增加。一些证据表明，恶性疟疾的寄生虫的源头宿主是大猩猩。
而人类和疟疾对抗的历史，可以追溯到4000多年前。中国古人称之为“瘴气”。公元前2700年，《黄帝内经》就描述过疟疾的症状。公元4世纪，疟疾曾导致大量希腊人的死亡。希波克拉底描述道，疟疾患者会周期性地发烧，有“间日发作的”“三日发作的”“恶性发作的”“每日发作的”。但是在微生物学发展起来之前，人们一直不知道疟疾到底是什么引起的。
19世纪，以巴斯德、科赫为代表的科学家相继发现了许多致病细菌，由此揭开了传染病的奥秘。人们由此推想：疟疾应该也是某种细菌导致的。法国科学家阿方斯·拉韦朗（Alphose Laveran）经过实地考察，终于在1880年确认：疟疾不是由细菌导致的，而是由一种寄生在患者红细胞内的单细胞动物引起的，拉韦朗称它为疟原虫。疟原虫分为五类，包括恶性疟原虫、间日（两天一次）疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫、诺氏疟原虫。它们的发病机理也印证了当年希波克拉底的观察。
拉韦朗的发现，在微生物学的基础上拓展出了一个新的概念：病原生物学。它不但包括细菌，也包括了疟原虫这样的单细胞动物。这对于此后发现病毒等微生物极具开创意义。1907年，拉韦朗因此获得了诺贝尔生理学或医学奖。
不过拉韦朗仍然有问题没有回答：疟原虫是怎么传染给人的？这项工作由科学家罗纳德·罗斯（Ronald Ross）接力。当时他在印度行医，他发现印度当地疟疾横行，而蚊子是最有可能担任媒介的。为此，罗斯解剖了无数的蚊子。1898年，他终于在一种叫作“按蚊”的蚊子体内找到了疟原虫。罗斯用它在鸟类身上做实验，结果鸟也患上了疟疾。罗斯还发现，只有雌性“按蚊”才会传播疟疾。1902年，罗斯因此成就也获得了诺贝尔生理学或医学奖。
但是罗斯依然没有完成最后一环：疟原虫是如何侵入人体的？这个问题在1899年由意大利科学家格拉西（G. B. Grassi）给出了答案：按蚊叮咬了患疟疾的病人，疟原虫随之进入按蚊体内。随后，疟原虫会寄生在按蚊的唾液中，到下次按蚊叮咬人类时，疟原虫就会随之进入人体。
图3-4 雌性按蚊是传播疟疾的媒介
虽然人们到这一刻才知道全部真相，但这却不妨碍人们早早找到解决方法。
人们很早就发现，把金鸡纳树的树皮磨成粉末冲水喝，就可以治疗疟疾。
金鸡纳树原产于南美高原，19世纪中期，英国学者把金鸡纳树引种到了印度尼西亚。但是金鸡纳树只适合生长在海拔800～3000米的山地，这导致天然原料非常稀缺。1820年，法国化学家佩尔蒂埃从金鸡纳树皮里提炼出了奎宁，这才真正找到金鸡纳树治疗疟疾的奥秘。在此后的一百年间，奎宁一直是治疗疟疾的特效药。而这一成果也为后来人工合成奎宁打下了基础。
“二战”爆发后，世界陷入战乱，天然奎宁更加供不应求，而频繁的野外作战，加剧了疟疾的肆虐。
1944年4月10日，有机化学家罗伯特·伯恩斯·伍德沃德（Robert Burns Woodward）人工合成奎宁的实验成功。这条消息大大鼓舞了士气，帮助在疟疾肆虐中作战的士兵摆脱了心理阴影。
但是伍德沃德却在此后的60多年间一直饱受质疑，因为许多人重复他的实验步骤，却怎么也成功不了。直到2008年，美国科罗拉多大学的罗伯特·威廉斯（Robert Williams）和亚伦·史密斯（Aaron Smith）按照伍德沃德的方法，完全还原当时的实验条件，才在实验室中合成了奎宁。
合成奎宁失败的原因让人哭笑不得：实验室太干净。后来的人用的都是新鲜铝粉，而要想成功合成奎宁，则需要让新鲜铝粉在空气中暴露一段时间，充分氧化。
由于合成技术过于复杂，人工奎宁并没有完全取代天然奎宁。但人们在探索合成奎宁中用到的方法和理论，促进了有机合成化学的发展。伍德沃德后来合成了更多复杂的有机化合物，被誉为“现代合成化学之父”，获得了诺贝尔化学奖。
然而，使用奎宁的毒副作用比较常见，包括恶心、呕吐、听力和视力减弱等，当疟疾对奎宁产生耐药性后，奎宁副作用多的缺点就更加凸显，它逐渐被氯喹替代。
氯喹的副作用相对少见，但由于它的作用机制和奎宁相似，疟疾对它也逐渐产生了耐药性。到了20世纪80年代，耐氯喹的疟疾开始横行全球，人类急需新的良药。
2015年的诺贝尔生理学或医学奖，颁发给了三位科学家，其中之一就是中国科学家屠呦呦，以表彰她成功研发治疗疟疾的良药——青蒿素。
早在1969年，屠呦呦就已经开始研发抗疟新药。她带领的课题组收集了2000多个古典药方，编写了以640种药物为主的《抗疟单验方集》，对其中200多种中药进行试验，经历了380多次失败。直到1971年，课题组才从青蒿素乙醚提取物中，分离出了抗疟有效单体，并将其取名为“青蒿素”。在这个过程中，中国古老的医学居功至伟。起初，青蒿素的疗效并不比奎宁更理想。但是屠呦呦在分析葛洪的《肘后备急方》中的“绞汁”做法时，领悟到高温破坏了青蒿素的有效成分。在改用沸点较低的乙醚后，她获得了纯度更高的青蒿素，它相比奎宁更加安全，副作用更小。尤其是对于治疗有耐药性的疟疾来说，青蒿素的效果更好。
在青蒿素问世以前，疟疾的死亡率达到10%～20%。由于疟疾发生地多数为人口稠密、卫生条件落后的地区，所以这个数字相当惊人。
即便是在卫生条件大为改善的2015年，世界卫生组织仍然统计有2.12亿例疟疾病例，发病率为94/1000。仅2015年一年，就有约42.9万人由于没有得到及时治疗而死于疟疾。有人统计，光是从2000年到2015年，青蒿素就拯救了全球约620万个生命。
图3-5 青蒿素提取自草本植物黄花蒿
不过，疟疾带给人们的不只是灾难，还有一些另类的用途。有一位科学家还因为发现了其另类用途而获得了诺贝尔奖。
1917年到20世纪40年代，朱利叶斯·瓦格纳-尧雷格（Julius Wagner-Jauregg）医生在治疗梅毒时偶然发现，疟原虫侵入人体，刺激人发烧，竟然可以对付三期梅毒。因为发烧本身就是人体的一种免疫反应，被激活的免疫系统将梅毒螺旋体一并杀灭了。于是瓦格纳-尧雷格特意把间日疟原虫注入人体，以刺激人体免疫系统去对付梅毒，然后再治疗疟疾。这种另类的做法收获了奇效。1927年，瓦格纳-尧雷格凭借这项技术获得了诺贝尔生理学或医学奖。但是，因为该治疗方法太过危险，曾导致大约15%的患者死亡，所以后来不再使用。
2007年5月，第60届世界卫生大会通过决议：从2008年起，将每年4月25日或个别成员国自行决定的一日或数日，设为“世界疟疾防治日”。我国结合实际情况，决定将每年4月26日定为“全国疟疾日”。
2015年5月，世界卫生大会通过了《2016—2030年全球疟疾技术战略》，为所有疟疾流行国提供了一个技术框架，以指导和支持区域和国家规划，控制和消除疟疾。
这项战略确定了全球可行的宏伟目标，其中包括：
·到2030年，将全球疟疾病例发病率至少降低90%。
·到2030年，将全球疟疾死亡率至少降低90%。
·到2030年，至少在35个国家中消除疟疾。
·在所有已无疟疾传播的国家中，防止再次发生疟疾传播。
然而，根据世界卫生组织最新的《世界疟疾报告》，近些年人们在减少疟疾病例方面，并没有取得重大进展。2017年，估计的疟疾死亡人数为41.6万，与前一年相比几乎没有变化。2018年，这一数字为40.5万，仍然没有明显改观。如果这样下去，2030年的目标将难以实现。因此，需要采取紧急行动，使全球对疟疾的重视重回正轨。而实现目标的关键，掌握在受疟疾影响最严重的国家手中。
引发疟疾的是疟原虫。疟原虫是一种真核生物，具有复杂的生命周期，疟原虫在蚊子宿主体内经历其发育周期的一部分。感染的蚊虫通过叮咬人类传播病原体。
从历年的《世界疟疾报告》来看，2015—2018年，全球估计疟疾病例总体呈上升趋势，估计死亡病例总体呈下降趋势。非洲区域疟疾病例数量占全球总数的比例过高，并且这个比例还在上升。2018年，该地区疟疾病例占全球疟疾病例总数的93%和疟疾死亡病例总数的94%。大约19个国家（除了印度，均是撒哈拉以南非洲国家）占全球疟疾负担的85%。
在疟疾高传播地区，5岁以下儿童特别容易受到感染、生病和死亡，三分之二以上（67%）的疟疾死亡病例出现在这一年龄段。截至2018年，5岁以下儿童疟疾死亡人数已从2010年的44万下降到27.2万。但疟疾仍是5岁以下儿童的一大杀手，每两分钟就有一名儿童死于此病。
引发疟疾的是疟原虫，寄生于人体的疟原虫主要有间日疟原虫、三日疟原虫、卵形疟原虫和恶性疟原虫，其中恶性疟原虫是最致命的一种。疟原虫是一种真核生物，具有复杂的生命周期，疟原虫在蚊子宿主体内经历其发育周期的一部分。感染的蚊虫通过叮咬人类传播病原体。疟原虫寄生在红细胞内，大量破坏红细胞。感染的红细胞在破裂时，释放大量的裂殖子和各种代谢产物，导致人体出现高热，随着红细胞的破坏，患者可出现不同程度的贫血。
图3-6 血涂片显示细胞内病原体
间日疟与三日疟的预后良好。恶性疟若无并发症出现，死亡率低于0.1%，而脑型疟疾的病死率可达约15%～20%。
随着国际交流的频繁开展，不同地区的传染病之间也可能只有一个航班的距离。因此在中国，输入性疟疾并不少见，因为劳务性输出、商务旅行和度假旅行，前往疟疾流行区的人也成了输入性疟疾的高风险人群。
1.疟疾主要在哪些国家和地区流行？
根据世界卫生组织发布的数据，全球86%的疟疾病例发生在非洲，9%的病例发生在东南亚，其余5%的病例分布在全球其他地区。
那么非洲大陆都是疟疾流行区吗？不是的。宏伟的金字塔所在的国家——埃及，并不是流行区！同样不是流行区的非洲国家还有利比亚、阿尔及利亚、摩洛哥等北非国家。
当然，根据世界卫生组织的报告，疟疾负担最重的还是非洲地区。据估计，超过90%的疟疾死亡病例位于非洲，流行区主要在撒哈拉沙漠以南的非洲国家。
2.我国目前还有疟疾病例吗？
在我国，疟疾曾经主要流行于云南、海南、贵州等南部地区和安徽、河南、江苏、湖北等中部地区。近年来，随着消除疟疾计划的推行，我国已连续多年没有本地疟疾病例报道。
3.如何自我诊断是否感染了疟疾？
到上述疟疾流行区生活、居住过的公民，如出现发冷、发热、出汗、乏力等症状，应当尽快去医院检查。
4.疟疾是如何传播的？
疟疾主要通过媒介按蚊传播，也可通过输血传播。在我国已知的60余种按蚊中，中华按蚊、嗜人按蚊、微小按蚊和大劣按蚊被公认为我国疟疾的主要传播媒介。
5.如何预防疟疾？
预防疟疾最有效的办法是防止蚊虫叮咬。清晨日出、黄昏和夜晚是蚊虫活动的高峰期，这时最好不要到野外去给蚊虫“送血”；如果是工作需要，那就一定要穿长袖衣和长裤，手、脸、脚踝这些容易暴露的地方可以涂抹驱避剂，防蚊叮咬；睡前可在卧室喷洒杀虫剂或点蚊香；睡觉时使用普通蚊帐或长效蚊帐；房屋安装纱门、纱窗。另外，预防疟疾应禁止疟疾患者献血。
6.如何通过临床表现在早期识别疟疾？
典型的疟疾发作会先后出现寒战、发热、出汗退热的周期性症状（即冷—热—汗），呈间歇性发作的特点。但初发患者临床发作常不典型。
发作前3～4天常有疲乏、头痛、肌肉痛、腹部不适、畏寒和低热等，这几乎是每一个发热的疟疾患者都有的症状。
在体格检查和辅助检查中会有一些比较特异的表现：黄疸、肝脾肿大、贫血、轻度肝损、网织红细胞计数增高等，有的患者在发作后口唇部可出现单纯疱疹，有的患者的血常规结果中血小板下降较贫血出现得更为早而明显。碰到这样的病人，除了考虑肝胆系统、血液系统疾病，千万不能忽略疟疾的可能性。
总之，对于不明原因引起的发烧，有没有在疟疾流行区被蚊子叮咬是很重要的线索！