1918年流感突然来袭，许多受害者仍记得他们得知自己患病那一刹那间的事。全世界都充斥着某人从马上跌落、某人瘫倒在人行道上的新闻。
死亡也来得很快。著名流行病学家、耶鲁大学教授温斯洛（Charles-Edward Winslow）写道：“我们已发现，一些病例中，原本很健康的病人在12小时内死了。”《美国医学会杂志》报道：“一个健康人下午4:00时首次显露出症状，于次日上午10:00死亡。”在《西班牙女郎之灾：1918—1919年流感大流行》（The Plague of the Spanish Lady: The Influenza Pandemic of 1918—1919）中，作者科利尔（Richard Collier）这样记述：在里约热内卢，医科学生达库尼亚（Ciro Viera Da Cunha）正在等公车，有个人用听上去很正常的声音向他问讯，但突然就倒地身亡了。在南非的开普敦，就在查尔斯·刘易斯（Charles Lewis）登上公车时，售票员突然瘫倒，死了。接着，在他回家的5公里途中，车上有6人死亡，其中包括司机。
刘易斯只好下车，步行回家。
肺脏首先引起了病理学家的注意。医生和病理学家曾多次见过那些肺炎死者的肺部。许多死于流感肺炎的人看起来确实酷似得的是普通肺炎。患者死前拖得越久，类似于普通肺炎、细菌性肺炎的尸检结果的比例就越高。
那些很快就死掉的人——在症状初现一天甚至更短的时间内就死亡——极有可能就是死于压倒性的大量的细菌入侵。细菌破坏了大量的肺部细胞，阻断了氧气交换。仅仅这一点就非同寻常且令人困惑。但在流感症状初现后的二三天或四天后才死亡的人，无论男女，其肺部与普通肺炎毫无相似之处。它们更加非同寻常，也更令人困惑。
4月，一位芝加哥病理学家给一个研究所所长送去了一些肺部的组织样本，请他“将之视作新疾病检查”。身处法国的一些英国病理学家在那年春天已就奇怪的尸检现象发表观点。卡普斯在6月时向韦尔奇、科尔和调查团的其他成员反映过他发现的肺部异常。韦尔奇自己在德文斯军营的解剖室里所见的那些肺，也使他担忧这是一种全新的疾病。
呼吸道的唯一功用在于：将空气中的氧气传递给红细胞。我们可以将这整个系统画成一棵倒置的橡树。气管从外界输送空气至肺，它就相当于树干。然后，这个树干分成两大支，都称为“主支气管”，它将氧气输送入左、右肺。每根主支气管进入肺部后又反复分支，越分越细，直至变为“细支气管”。（支气管有软骨，软骨赋予肺部一种支撑结构；细支气管则没有软骨。）
每个肺又分成几个肺叶——右肺分为三叶，左肺分为二叶。这5个肺叶又进一步分成19个更小的肺段。在这些肺段内，丛生的小囊像叶子一样，从小支气管和细支气管底端萌发出来，这些小囊被称作肺泡。它们极像微小而多孔的气球，平均每个人有3亿个肺泡。肺泡的作用就像叶子在光合作用中的作用一样。肺泡是氧气真正扩散入血液的场所。
右心室将几乎不含氧的血液泵入肺脏，在那里血液流入毛细血管（最细小的血管，细到血细胞只能一个一个列队行进）。毛细血管环绕着肺泡，氧分子穿过肺泡组织的膜，当有红细胞循环流经时氧分子就附到它们的血红蛋白上。携氧后，血液流回左心房，在那里血液通过动脉被泵向全身。（全身的血氧供应每分每秒都通过肺在进行。）
在动脉中，红细胞携带着氧气，是鲜红色的；在静脉（比如那些手腕上能看见的血管）中，同样的红细胞由于几乎不携氧而呈暗红色。当肺不能再为血液供氧时，部分身体（在有些病例中甚至是整个身体）就会变蓝，导致紫绀。无论多么短暂的缺氧都会造成体内器官的损伤并最终坏死。
健康的肺部组织很轻，柔软多孔而富有弹性，比水轻很多，还是个很好的隔音器。医生敲击一个健康者的胸腔时基本听不到什么声音。当正常肺组织受到挤压时，它会“劈啪作响”：空气从肺泡中溢出时，会发出劈啪的噪声，很像头发相互摩擦发出的声音。
充血的肺发出的声音则与健康的肺不同：实心的组织会将呼吸音传至胸壁，所以能听到“啰音”——劈劈啪啪或呼哧呼哧的声音（尽管也可能是浊音或者鼓音）。如果淤血足够稠密，范围又足够大，肺就会“实变”。
在支气管肺炎中，细菌（许多种细菌都可以）侵袭肺泡。免疫细胞，还有抗体、体液和其他的蛋白质及酶都随细菌到了那里。这些东西充斥于被感染的肺泡，使肺泡无法转运氧进入血液。“实变”使支气管周围出现斑块，而感染通常都是相当局部化的。
在大叶性肺炎中，整个肺叶都发生实变，成为一个像肝脏一样的团块——因此用“肝样变”这个词来形容它。一个肝样变的肺叶可变成不同的颜色，主要取决于所处病变的阶段。例如，灰色的肝样变表示有各种各样的白细胞涌入肺中抵抗感染。一个患病的肺还含有细胞分解后的碎屑以及各种蛋白质，如纤维蛋白和胶原蛋白，这两者在身体修补损伤时发挥部分作用。（这些修补也会带来它们自己的问题。当过多的纤维蛋白干扰到肺的正常功能时，就会发生“纤维化”。）
约有2/3的细菌性肺炎，甚至更高比例的大叶性肺炎都是由一类细菌引起的，即肺炎球菌的各种亚型。（肺炎球菌也是脑膜炎的第二大病原菌。）致死性肺炎球菌可在数小时内扩散至整个肺叶。即使在今天，在20%—30%的大叶性肺炎病例中，细菌也是通过血液扩散而感染身体的其他部位，许多患者还是会死亡。大叶性肺炎中也会出现一定程度的紫绀，但大部分肺看起来还算正常。
1918年，通过尸体解剖，病理学家肯定已清楚了解了由普通大叶性肺炎和支气管肺炎造成的常见损伤。但是，那些在大流感中迅速死亡者的肺，那些甚至令韦尔奇都迷惑不已的肺，与此不同。一名病理学家说：“体征令人费解。很少发现典型的实变。”还有的说：“以器官损伤为区分依据的旧分类已不适用了。”还有一位说：“肺泡壁受到原发性毒性损伤，又有血液和体液渗出。在这些病例中很少能找到细菌作用的证据。”
在《美国医学会杂志》发表的一篇讨论中，几位病理学家达成共识：“病理学情况是惊人的，不像在这个国家通常见到的任何类型的肺炎……肺部损伤复杂而多样，在近20年来进行过的数千例尸检中，任何一例都与其有较大差异，这是令人震惊的。”
一般而言，当肺从尸体中取出时，会像放了气的气球一样塌瘪。但现在不是，现在它们是充胀的，里面充满的却并非空气。在细菌性肺炎中，感染通常会蔓延至肺泡中，进入这个最小的囊里。1918年，肺泡有时也会被侵染，而肺泡间隙被大量物质充盈。占据肺脏大部分区域的肺泡间隙充满了被分解的细胞碎片和免疫系统的各种组分——从酶到白细胞。它还充满了血液。
还有一个观察者则推断，“急性死亡”——他在肺部见过迹象——“是一种在其他类型的肺部感染中没有发生过的损伤。在流感中的损伤是特异性损伤。”
患者的肺之所以会被撕裂，事实上是免疫系统攻击病毒所造成的间接伤害。因为呼吸道必须允许外界空气进入身体最深处，所以得有极完善的防御措施。肺成了入侵者和免疫系统的战场。这个战场已是一片狼藉。
远在肺之前，免疫系统就开始了它的防卫工作。第一道防线就是唾液，里面的酶能杀死一些病菌。（包括艾滋病病毒，它在大部分体液里都能生存，但在唾液里不行，那里的酶可以杀死它。）然后，它又启用物理屏障，如用鼻毛滤除大颗粒，并利用喉咙的急转弯使吸入的空气碰撞到呼吸通道的边壁。
黏液遍布于这些通道中，困住一些有机体和刺激物。在黏液层下面覆盖着一层“上皮细胞”，它们的表面伸展着类似细小毛发的“纤毛”，它们像小船桨一样以每分钟1000—1500次的速度不断地扫动。这个扫动的动作把外来生物体从它们能容身和发起感染的地方赶出去，一直赶到喉部。如果什么东西能在上呼吸道找到立足处，身体首先会努力用更多的液体将它冲出——最典型的就是流鼻涕，然后用咳嗽和打喷嚏将它排出。
这些防御就像下意识抬臂去挡住攻击一样自然而然，对肺不会造成任何伤害。即使身体反应过度，通常也不会产生严重伤害，尽管不断增多的黏液会阻塞气管并令呼吸更加困难（在过敏反应中，免疫系统反应过度也会出现同样症状）。
还有更多攻击性的防御。巨噬细胞和“自然杀伤”细胞——搜寻并破坏所有外来入侵者的两种白细胞，它们和只会攻击一种特定威胁的免疫系统的其他成分不同——会在整个呼吸道和肺部巡逻。呼吸道中的细胞分泌的酶能够攻击细菌和一些病毒（包括流感病毒），或可阻止它们附着到黏液下的组织上，这些分泌物还引导更多的白细胞和抗菌酶投入反击。如果入侵者是病毒，白细胞还会分泌干扰素，它可以阻止病毒感染。
所有这些防御措施都行之有效，所以尽管肺部直接接触着外界空气，但通常能保持无菌。
当肺被感染后，其他的防御——那些致命而猛烈的防御——就开始启动了。免疫系统的本质就是一台杀戮机器。它会锚定感染物，再动用一个组合武器库发起攻击——其中一些武器杀伤力极大，压制或者杀死入侵者。
然而，杀伤与过度杀伤、反应与过度反应之间的平衡非常微妙。免疫系统可以像特种部队一样将人质连同绑匪一起杀死，也可以像军队一样为拯救村庄而将之整个毁掉。
尤其是在1918年，这个平衡问题在病毒和免疫系统之间的战争、在生与死的对峙中扮演着至关紧要的角色。病毒对肺部的侵染实在高效，于是免疫系统不得不发动大规模的应答来对抗。在数日内夺取年轻人生命的并非病毒，罪魁祸首正是大规模的免疫应答本身。
病毒通常将自己附着在上皮细胞上，后者像电子管上的绝缘体一样排列在整个呼吸道直至肺泡上。在流感病毒入侵身体15分钟内，它们的血凝素刺突就绑定了上皮细胞的唾液酸受体。一个接着一个，这些刺突附上受体，而每个受体就像锚形抓钩一样将病毒越绑越紧。一般在病毒入侵一个细胞10小时后，这个细胞就会爆裂开，释放出1000—10 000个可以侵染其他细胞的病毒。即使在最小复制速率的情况下——1000乘以1000再乘以1000，以此类推——我们也很容易理解为什么患者在上一秒还感觉良好，下一秒就突然瘫倒，这时病毒的第五或第六代已经成熟并且开始侵染细胞。
同时，病毒还在直接攻击免疫系统，破坏身体的自我保护能力。病毒抑制干扰素的释放，而干扰素往往是人体用以抵抗病毒侵染的第一件武器。1918年，病毒的这种抑制免疫系统的能力是显而易见的，研究者们（即便是被大流感弄得焦头烂额的时候）注意到了流感患者对其他刺激的免疫反应也很弱，他们用了一些客观实验来证明这一点。
即使最温和的流感病毒也能完全彻底地令上呼吸道的上皮细胞脱落，使上呼吸道失去保护，让喉咙酸痛起来（修复过程数日内就会开始，但需要几周才能完成）。
一旦感染立住脚，免疫系统的最初应答就是出现炎症。免疫系统可以令被感染处发炎，使那里发红、发热并且肿大，抑或通过发热引发全身的炎症反应，抑或两者同时发生。
炎症的实际过程包括特定白细胞释放被称为“细胞因子”的蛋白质。有许多种白细胞，一些种类攻击入侵的生物体，其他“辅助”细胞控制攻击，还有一些则产生抗体。细胞因子的种类更多。一些细胞因子直接攻击入侵者，如攻击病毒的干扰素；一些如信使般携带指令。例如，巨噬细胞会释放“GM CSF”粒细胞巨噬细胞集落刺激因子；GM CSF刺激骨髓产生更多的巨噬细胞以及粒细胞，后者是另一种白细胞。一些细胞因子还传递信息到一些通常被认为不属于免疫系统的部位；某些细胞因子还可以影响下丘脑，而下丘脑就像是身体的自动调温器。当这些细胞因子结合到下丘脑的受体上时，体温就会上升；整个身体就会发生炎症反应。（发热是免疫应答的一部分；温度升高后，一些病菌就难以正常生长。）在流感中，发热经常会使体温攀升到39.4℃，甚至更高。
然而，细胞因子本身也有毒副作用。呼吸道外的典型流感症状（头痛和体痛）就不是由病毒而是由细胞因子造成的。例如，细胞因子的一个副作用就是会刺激骨髓产生更多的白细胞，这很有可能就使骨头疼痛。
细胞因子也会引发更加严重和持久的损伤。举个例子，“肿瘤坏死因子”（TNF）是一种细胞因子，因其具备杀死癌细胞的能力而得名——在实验室的实验中，暴露在TNF下的肿瘤完全消失了。它亦可帮助提高体温并且刺激抗体的产生。但是，TNF具超强的致命性，不仅针对患病细胞，它还能摧毁健康细胞。TNF是一种毒素，并且是引发中毒性休克综合征的主要原因。它并不是唯一有毒的细胞因子。
通常，病毒在肺部建立稳固的立足之处以前就应当被身体击退了。可是在1918年，病毒常常能成功地感染上皮细胞，不只是上呼吸道上皮细胞，而是整个呼吸道直至肺最细枝末节处的肺泡的上皮细胞。这是病毒性肺炎。
免疫系统的组分跟随病毒进入肺部并且在那里展开了战争。在这场战争中免疫系统毫无保留，它用上了所有的武器。它开始杀戮，尤其是采用“杀伤性T细胞”进行杀戮，这是一种白细胞，以被病毒感染的身体细胞为靶标，它的杀戮方式有时被称作“细胞因子风暴”，是一种将身体拥有的所有武器用尽的大规模攻击。
负载血液流经肺泡的毛细血管同样也投入攻击。毛细血管膨胀，向肺中释放出液体、各种白细胞、抗体、免疫系统的其他成分和细胞因子。这些细胞因子和其他一些酶实质上将毛细血管摧灭。更多的液体流入肺里。贴附肺泡内壁的细胞被摧毁了，因为病毒正是借助它们而存活。粉红色玻璃状的膜（被称为透明膜）构成了肺泡的内层。一旦这种膜形成，“表面活性剂”（一种光滑的类皂蛋白，可降低表面张力而使氧输入红细胞变得容易）就会从肺泡中消失。更多的血液涌进肺里。身体开始产生纤维状的结缔组织。肺区被细胞碎片、纤维蛋白、胶原蛋白和其他物质所缠绕。蛋白质和液体则充满了细胞间隙。
诺贝尔奖获得者伯内特形容了肺内的情况：“急性的发炎充血……支气管以下尤其是最细小的细支气管的大部分上皮层的迅速坏死……实质性的肺泡壁毒性损伤和血液、液体渗出……小支气管已堵塞的区域内持续渗出液体，最终会造成真空区域。”
免疫系统随年龄改变。在人群中，年轻的成年人拥有最强的免疫系统，最有能力发起大规模的免疫应答。一般而言，这让他们成了人群中最健康的一部分。然而，在特定条件下，这个强项却变成了弱点。
1918年，年轻人的免疫系统就对病毒发动了大规模应答。那些免疫应答令肺部充斥着液体和碎片，使肺无法进行氧气交换。免疫应答成了致命的东西。
1997年，香港爆发流感，那时一种新病毒从鸡跳到了人类身上，仅6人死于这次流感，而病毒也没有适应人类。超过100万只鸡被宰杀以防止流感发生，人们对这次爆发已经进行了很多研究。病理学家在尸体解剖中注意到了极高的细胞因子水平，发现甚至连骨髓、淋巴组织、脾——参与免疫应答的一切——及其他器官，都受到了“叛变”的免疫系统的攻击。他们认为这证明了“症状不同于先前描述过的流感症状”。实际上，1918年的研究者已经看到了同样的事。
这仍是流感，仅仅只是流感。
20世纪70年代，医生开始认识到，肺部的一个病理学过程可以有许多原因，但这个过程一旦开始，就会有相同的表现并可得到相同的治疗。他们称其为ARDS（急性呼吸窘迫综合征）。几乎任何对肺施加极端压力的东西都会引发ARDS：溺水、吸入烟尘、吸入毒烟或毒气……或者流感引发的病毒性肺炎。如今的医生若看到1918年的肺部病理学报告，立即就会将该情况归入ARDS。
一位肺部研究专家形容ARDS为“肺内的烧伤”，它实质上是肺组织灼伤。病毒性肺炎引发这种情况，于是免疫系统的毒素就准备摧毁入侵者，这实际上就是在肺内燃烧，灼伤组织。
无论ARDS的诱因是什么，一旦瓦解肺部的过程开始，即使是在今天也无法停止这个进程。唯一能做的医护工作是支持并维持患者活着直到他有能力康复。这要求结合所有的现代重症监护技术。不过，即使拥有最好的现代医护（如有比1918年更加高效和有效的输氧），在不同研究中，ARDS病人死亡率处于40%—60%。若无重症监护——医院重症监护病房一般只有几张床位——死亡率接近100%。
（2003年，一种新的冠状病毒引发的SARS，即“严重急性呼吸道综合征”在中国出现，并且迅速扩散至全世界。冠状病毒引发了约15%—30%的感冒，并且像流感病毒一样感染上皮细胞。引发SARS的冠状病毒所导致的死亡，总是通过ARDS来实现，因为该病毒复制要比流感病毒慢很多，ARDS在症状初现后几周才会造成死亡。）
ARDS中造成死亡的原因有很多。肺外器官因为缺氧而衰竭。肺部充斥过多的液体而右心室不能将它抽空，因此患者窒息而死。而试图泵出肺部血液的巨大负担会引发心脏衰竭。或者患者完全就是死于极度疲劳：他必须快速呼吸以获得充足的氧气，这使肌肉筋疲力竭。呼吸就停止了。
ARDS决不能解释1918年和1919年的所有流感死亡，退一步说，连其中的大多数都不能解释。它只能解释那些数日内的死亡，解释为什么那么多年轻健康的人会死亡。虽然我们几乎可以肯定，流感是以一种几乎跟肺无关的方式令一些人死亡的——例如，有些人心脏很弱，无法承受对抗疾病而产生的额外压力——但绝大多数的非ARDS死亡都是因为细菌性肺炎。
上皮细胞的损坏使得呼吸道中的清扫动作被破坏了——这原本可以除去呼吸道中的大部分细菌，而病毒破坏和耗尽了免疫系统的其他部分。这令口腔中的正常菌群可以毫不受阻地进入肺部。近期研究也表明，流感病毒上的神经氨酸酶可以使一些细菌更容易附着于肺组织，病毒和那些细菌之间产生了一种致命的协同作用。在肺中，那些细菌开始生长。
患上流感（包括表面上温和的流感）后一两周或者三周，细菌性肺炎开始发展。流感患者貌似康复，甚至返回工作岗位了，又突然因为细菌性肺炎再次病倒，这种情况屡见不鲜。
已不可能知道死者中有多大比例是死于病毒性肺炎和ARDS的，也不可能知道多少人死于细菌性肺炎。一般而言，记述过这次大流感的流行病学家和历史学家认为，绝大多数的死亡是由于继发感染，是由于能对抗抗生素的细菌性肺炎导致的。
陆军肺炎委员会的结论所给出的暗示在今天看来令人生寒。这个委员会由美国最好的6位科学家组成，他们都进行了尸体解剖并且看过其他人的病理学报告；在几近一半的尸体解剖中都发现了今天称之为ARDS的症状。由温特尼茨（韦尔奇的门生，后来成为耶鲁医学院院长）进行的一项限于该病病理学的独立研究也得出了相同的结论。
夸大死于ARDS（实际死于流感并发的病毒性肺炎）的患者比例是因为军方的研究只针对死亡的士兵，这些人不仅年轻而且健康，他们极有可能是被自己的免疫系统杀死的。在整个人口中，由病毒性肺炎和ARDS造成的死亡比例并不高。大部分死亡几乎肯定是来自继发性细菌感染，但也许没有设想的那么多。但是，对于担心下一次流感大流行的人而言，这应该是个小小的安慰。
1957年的大流感比1918年的温和得多，可仍有25%的人死于病毒性肺炎；其中3/4是因为并发症（一般是细菌性肺炎），虽然当时处于抗生素的黄金时代。从那以后，细菌的抗药性成为医学上的一个主要问题。今天，随流感而来的细菌性肺炎的死亡率仍然达到7%左右，在美国的一些地方，35%的肺炎球菌对选定的抗生素具有抗药性。当金黄色葡萄球菌（因其对抗生素具有抗药性而成为医院里尤为麻烦的一种细菌）成为继发性感染菌时，死亡率——时至今日——还高达42%，这比1918年细菌性肺炎总致死率还要高。