1977年的心脏病发作并没有使艾萨克放慢工作节奏，但他毕竟还是同意了要多休息，并且在珍尼特的坚持下，两人度假期间，他放下了工作。可能是日益意识到余日不多，他开始享受远离工作的乐趣。
80年代中，艾萨克与珍尼特经常出去旅行。他们再次乘QE2号前往巴黎。其他几次则都是围绕巡回演说进行的。他们到过加拿大，每年夏天都要在百慕大度过两个星期，并且经常参加天文岛巡游、观测彗星与望星空等团体旅游活动。
每年的7月或8月，他们都要花一周时间参加“人与科学会议”。这是美国知识界的一个聚会，与会者大都是些科学家与作家。他们发表演说，组织讨论会，轻松的交谈与充满智慧的讨论和谐地交织在一起，使会议有点类似于堪达罕小说界的聚会。会议每年在凯茨基尔斯以南25英里处的伦赛勒维尔小镇召开，每次组织者都要选出一个不同的主题，演说与讲座则围绕这个主题展开，内容从太空旅行到社会与环境等，不一而足。
尽管在珍尼特的坚持下，艾萨克多了许多休息，但在80年代的前三年，他的心绞痛越来越厉害。1983年底，他的私人医生建议他接受一次心脏手术。这种手术是心脏手术中最复杂、最危险的一种。
艾萨克对动手术感到非常紧张。保罗·艾瑟门医生告诉他，在手术过程中，他的心脏将停止跳动，他将被接到一个心一肺功能机器上，着实令他不寒而栗。特别是最近他刚读到一篇文章，说手术中有可能出现患者脑部供氧不足的危险，更是令他忧心忡忡。他竭尽全力向负责手术的大夫解释说，他的脑子是一台非常精密的仪器，并且对氧气非常敏感，请大夫多费点心。
后来双方终于达成共识，手术后艾瑟门大夫将对艾萨克进行检查，以确定他的脑子供氧是否充足且完好无损。手术后，艾萨克刚清醒过来，医生便让他做首打油诗。艾萨克张口念道：
从前有个老医生名叫保罗他的xxxx出奇的小……①
①艾萨克·阿西莫夫著：《艾萨克·阿西莫夫又笑了》。
听到这里，艾瑟门医生慌忙让他住嘴，宣布他的脑子没有任何问题。
艾萨克在医院中住了数月。这是个漫长的康复期，也是他成为专业作家以来首次被迫完全停止工作，并且在今后也只能慢慢恢复工作。出院后，他做的第一件事就是将手术过程与住院经历写成了一篇幽默故事，倒也符合他的性格特点。
康复期的禁烟并未阻止艾萨克外出社交。1983年12月31日，他从医院被解放出来，1984年1月2日，他就与珍尼特、朱迪·琳及拉斯特夫妇一起出去庆祝他的64岁生日。在过去的六七年中，他都是与他们共同度过自己生日的，此次他们去了第69街那家他们最喜欢的福勒德里斯餐馆，晚餐后又去了百老汇。
自1970年回到纽约，艾萨克的社交活动明显增多。与好友在一起，令他感到身心愉快，并且他还持之以恒地享受着与女人打情骂俏所带来的乐趣，直到1992年他最后一次住院。
在这一时期，他交往比较密切的都是些50－60年代的老朋友——戴瑞尔夫妇、拉利·阿什米德及马丁·H·格林伯格。艾萨克总是称格林伯格为马蒂。在整个80年代，马蒂每个晚上都要给艾萨克打电话，每次两人都要聊上至少一个小时，无所不谈。电话热线及午餐约会，使格林伯格成了艾萨克最亲密的朋友。
拉利·阿什米德则是艾萨克的另一位密友。在60年代至70年代初，两人曾是合作伙伴。尽管在阿什米德于1975年离开双日出版社后，两人没合作过几本书，但这并未妨碍他们成为好友。
只要有空，他们两人便一块儿去华道夫·阿斯特瑞亚酒店的孔雀坊吃豪华大餐。两人都是美食家，甜点总要点上双份。当第二份端上来时，艾萨克总要转过身叮嘱阿什米德：“你干什么都行，就是别告诉珍尼特。”
艾萨克不仅喜欢阿斯特瑞亚的美味，还是俱乐部的常客。自60年代起，他就加入了“活门蜘蛛”俱乐部。这个俱乐部的成员都是各界的成功人士，他们定期聚会，吃吃喝喝，交换些幽默故事。
另一个艾萨克尤为积极参加的组织是“AA制俱乐部”。他与阿什米德都是那儿的常客，艾萨克甚至还被选为俱乐部主席。这也是一个非正式的小团体，成员也都是各个行业的成功人士。他们经常请著名的演说家来俱乐部演讲，并且每周聚会一次，吃顿饭，讲一些下流故事。
此外，艾萨克生活中的另一内容就是关注他在《艾萨克·阿西莫夫科幻杂志》的地位。
从商业角度来看，这本杂志从起步开始，效益就很不错，但阿西莫夫的主要兴趣还在于它为默默无闻的年轻科幻作家提供了施展才华的舞台。
阿西莫夫一直念念不忘40年代流行杂志为他创造的突破机会，尤其是约翰·坎贝尔曾给予他的无价启迪。到了晚年，他认为自己必须为科幻小说界做点什么，而这本杂志正好为他提供了再好不过的机会。
在1976年，他只同意为创刊号写篇编者论谈，但后来他决定每期都写稿。这个惯例一直保持到1991年，直到他不得不完全停止写作为止。
《艾萨克·阿西莫夫科幻杂志》的现任责任编辑希拉·威廉姆斯，自16岁起就是阿西莫夫的崇拜者。一次，阿西莫夫将去她的家乡做演讲，女孩的父亲写信问，演讲后能否与他聊聊天。阿西莫夫回信说，如果他们能阻挡住激动的书迷们，他将非常愿意。
到了演讲的那天晚上，希拉坐在观众席上，满心敬畏地盯着讲台上她心目中的英雄。演讲结束后，父亲与女儿向阿西莫夫走去。当然，他记起了他们，在随后举行的晚宴上，邀请他们坐在了他的身边。希拉做梦都没想到，自那一夜过后不到10年，她竟然成了艾萨克·阿西莫夫杂志的负责人，并与他建立了私人交情。
艾萨克坚持每天早上都到杂志社来。虽然他不来，杂志也能办得很好，但他喜欢参与到这份工作中。每周他至少要花两个小时与希拉在一起，除了浏览样本、探讨他的评论，剩下的就是与希拉插科打挥，胡诌打油诗，要不就背诵《吉尔伯特与沙丽霎作品集》的小片段，并配上即兴编出的抒情韵文。
80年代初，艾萨克身体还算硬朗，尚能招待前来纽约的朋友。由于他与珍尼特都不愿意在家里兴办晚宴，他们总是在附近他们喜欢的几家餐馆中设宴招待朋友们。
艾萨克一直与老朋友们保持着联系，直到去世为止。当弗雷德·波尔或哈兰·艾利森来到纽约时，他尤为感到高兴，并喜欢听他们讲一些新鲜事。艾利森来之前，总要事先打个电话，约好饭局。每次打电话时，艾利森总要捏着腔调说话，戏弄艾萨克十来分钟，而艾萨克则从未听出对方是谁。
在这10年中，除非是在纽约举行，一般他很少参加科幻小说界的聚会，这就使得他与科幻小说界的联系淡漠了许多，因此这些科幻小说界朋友的来访对他来说，意义颇为重大。
从手术中完全恢复后，艾萨克的体重仍超出正常许多，他断然决定采取新措施，更加注意保养身体。他是个馋鬼，但在听了珍尼特的忠告后，他努力减少了肥肉、奶油点心及糖果的摄入量。这确实有点难为了他，因为他从不抽烟，酒也很少喝，而美食则是他生活中最大的乐趣之一。结果他的体重真的降了下来，自己也觉得健康了很多。在他1983年拍摄的照片中，我们见到的是一个颧骨微突、面貌一新、我们有点不太熟悉了的阿西莫夫。他那络腮胡还在，但因为掉了至少30磅的肉，多少还是失去了以往人们熟悉的那种“可爱的臃肿”。
1981年6月，阿西莫夫买了他的第一台电脑，对它感到很满意。这是一台“无线电TRS80”。他以前总是抱怨电子打字机的速度太慢，跟不上他的思维，而这台电脑他认为恰好能跟上他的速度。拉利·阿什米德给阿西莫夫做了评论，说道：“艾萨克，他们永远也造不出一台速度能赶得上你的机器。”
阿西莫夫从来不将自己写的东西存盘，他几乎是把微机当作打字机使用，并直接进行屏幕打印。即便如此，他仍喜欢用他那台旧的电子打字机打出初稿，微机只是用来创作短篇或誊写终稿。这听起来似乎有点奇怪，但许多作家确实都有这种爱好。
阿西莫夫写作时的另一个特点，是在写作过程中从不给作品分出章节，总要等到初稿全部写完后，从文章中找出自然分段处，然后再加以修改，使得各章节衔接起来。通常他早上大约6点左右就开始创作（他一直是个早起者），到下午结束，每天要写上十几个小时。他在家中的创作室与珍尼特的工作室隔着大厅，写作时他总是把百叶窗拉下，只有偶尔响起的电话铃声或来访者才能打断他的思路。
1981年夏天，纽约出版界流传着阿西莫夫第一天使用微机的故事。他在打字机上完成了新作的草稿后，准备用微机打出终稿，但在键盘上鼓捣了20分钟，微机仍是一声动静没有。他只得给制造商打电话，大声抱怨。一小时后修理工赶到了公寓，走到微机前一看，帮他按下了开关。
1984年，阿西莫夫被评为本年度的人文主义者，令他极为自豪。自70年代初加人这一运动以来，他一直投身于宣传人文主义，并且利用一切机会进行公开探讨。到了70年代末，这一话题已成为他公众演说的重头戏之一。他尊重别人的宗教信仰，也从不反对宗教，认为宗教辩论无论怎么说都是一种侵犯他人个人观点的行为，不愿涉足这个领域。他承认宗教是许多世界性问题的根源，但同时又觉得宗教与个人的情感性格有着非常密切的联系，因此不愿则它妄加非议。
80年代初，阿西莫夫开始接着创作基地系列。这些及他的最后两部机器人长篇，是他在那个时期最成功的文学作品。当时，他在双日出版社的编辑是凯特·麦迪娜。1984年，她因故离开几个月，接替她的是她的助理，但没过几天，助理也离开了双日出版社。
工作的任务便落到了助理的助理、年轻的詹妮弗·布莱尔身上。当时她刚刚毕业，并没有什么编辑经验，出版社的意图只是先坚持一阵，以便找到替代凯特·麦迪娜的人选。
在阿西莫夫的整个创作生涯中，他一直很重视与出版商保持良好的私人关系。自1970年搬回到纽约后，他每周都要去一趟双日出版社。
有一次，阿西莫夫来到出版社，将其新近创作的《机器人与帝国》的全稿交给了詹妮弗。两人交谈几分钟后，阿西莫夫便离开了。
那天晚上，詹妮弗看了一遍手稿稍微做了些修改。她知道自己刚出校门，没什么经验，但不想让别人觉得自己笨手笨脚的。同时，她也明白阿西莫夫的名气之大及他对双日之重要性，并不想惹他不高兴。另外，她确实觉得这本书写得不错，只需稍加润笔便可。
第二周，当阿西莫夫来到出版社时，詹妮弗将稿件交还给了他。
阿西莫夫有点愣怔，他没想到詹妮弗会亲自动手修改稿子。那个晚上，轮到他来审阅修改的稿件了。
第三周，阿西莫夫到出版社时，将詹妮弗叫到了一边，说他很满意她的工作，尤其欣赏她的评注，认为所有的意见都是积极的，对她指出的问题，他已做了修改。
自那个下午起，两人成了好朋友。随后的几个月中，詹妮弗在凯特·麦迪娜的支持下，继续与阿西莫夫保持合作。凯特回来后不久，便跳槽去了兰登书屋，阿西莫夫对到底由谁来编辑他的著作心中没数，决定去拜访双日出版社的总裁亨利·瑞斯，建议由詹妮弗·布莱尔接替凯特。
瑞斯认为詹妮弗经验不足，无法胜任编辑一职，只同意她与阿西莫夫继续在文字上的合作，而在技术上他的书则列入主编山阶沃汉姆的编辑书目。阿西莫夫对此安排很满意。几个月后，当詹妮弗升任编辑有了自己的书目时，阿西莫夫的著作成了她的主要业务项目。从1984年起，詹妮弗开始接手阿西莫夫在双日出版社的所有作品，直到阿西莫夫去世后，她仍负责整理他的零散遗作。
詹妮弗就像是艾萨克的第二个女儿，同样她也是罗宾的一位密友。在艾萨克的晚年中，詹妮弗每周至少见他两次，而艾萨克随着年龄的老化，也越来越倚重于詹妮弗帮他整理作品。
在80年代，艾萨克生活中的一大乐事，就是加入了纽约的吉尔伯特与沙利文社。他一直是个音乐迷，只要有该社的作品上演，他几乎每场必到。1984年，他甚至参加了该社创作的一部讽刺剧的演出。这是由D．加利诺编写的一部独幕剧，剧名为《惊喜的旅途》，也称之为《巴士奇遇》。这次经历又给艾萨克一个在观众面前炫耀自己的机会，令他洋洋自得。他一直声称，如果他没成为作家，恐怕早就加入了演艺圈。
艾萨克还给詹妮弗买了吉尔伯特与沙利文社的会员资格证。她与阿西莫夫夫妇经常一起去观看演出。
80年代中期，当艾萨克正在创作《基地与地球》时，有一段时间，他觉得自己写不下去了，同时也感到很苦闷，因为早些时候创作的一部小说没能上畅销书排行榜。他忧心忡忡，睡不着觉，情绪非常低落，生怕这回让双日出版社失望了。他总是说：“詹妮弗，双日在这部新作上投入了那么多钱，而我却什么都写不出来了。更糟糕的是，上次那本书连排行榜都没上。”詹妮弗十分为他担忧，安慰他说，钱算不了什么，虽说上一本书没成为畅销小说，但从总体来看，书的销路还是不错的。
遗憾的是，这些话似乎并没起什么作用。这时，詹妮弗想了一个主意。那天晚上，她在家中的一张纸片上写下了“马克·吐温”与“吉尔伯特与沙利文”这几个字——这两个都是阿西莫夫的所爱。她想，没准他愿意就其中的一个题目写本书。
第二天早上，她自己先否决了马克·吐温，因为关于他的作品已经很多了。下午，阿西莫夫来到出版社时，詹妮弗见他仍闷闷不乐，便建议他写本关于吉尔伯特与沙利文的书。
这一招果然灵验，阿西莫夫听了后立刻来了精神。他笑道：“我一直想写一本吉尔伯特与沙利文的注释本，但总以为没有人会愿意出版这种书。”离开出版社时，他又恢复了老样子，步伐中还带着一种新增的活力。
六个星期后，当阿西莫夫再次出现在詹妮弗的办公室时，他将一叠厚厚的手稿搁在了她的桌子上。
“这是什么？”詹妮弗问道。
“关于吉尔伯特与沙利文的书啊。”阿西莫夫答道。
詹妮弗一时不知如何是好，因为即便是阿西莫夫的书也得经过编辑部理事会许可后方能出版，而她一直未将这个主意告诉同事们。等到下一次开理事会时，她急切地解释了事情的整个经过，说阿西莫夫又有了笑容，已经开始接着写《基地与地球》了，并且也摆脱了上一部小说给他带来的失望感；但是，他想写一部关于吉尔伯特与沙利文的作品。出乎她的意料，其他编辑都很赞同这个想法。
“他什么时候能交稿？”他们问。
“昨天！”詹妮弗答道。
1982年，在他的基地系列新作《基地边缘》（有关这本书将在最后一章讨论）获得了巨大的成功后，阿西莫夫突然转移到了另一个不同的领域，这是他从事写作以来最为辉煌的时期。
《基地边缘》取得的成功几乎可以说是空前绝后的，在他的其他作品中没有哪一部曾在如此短暂的时期内引起这么大的轰动，这反而令他有些失望。但无论如何，阿西莫夫还是为自己在扔了14年之后仍能重新开始创作基地系列而感到骄傲。
1985年1月2日是阿西莫夫生活和事业的一个里程碑。这一天是他66岁的生日。他从未想过自己要退休，为庆祝生日同时向世人表明，作为一名作家他仍充满活力，他与珍尼特在第66街他们所喜爱的一家中国餐馆举行了盛大的晚会。这个被称为艾萨克“非退休”的晚会，邀请到了来自世界各地的150名客人，艾萨克的所有新朋友和老朋友难得地聚到了一起：弗雷德·波尔与哈兰·艾利森乘飞机赶来了，欧洲的朋友们越洋赶来了，纽约的朋友们也赶来了。除了老友中的拉利·阿什米德、马丁·H·格林伯格、拉斯特与朱迪·琳·戴瑞尔夫妇外，阿西莫夫的家人也到场祝贺。晚会给人们留下了美好的回忆，他们将整个餐馆包了下来，艾萨克与朋友分别致辞，席间美酒芳香四溢，众人频频举杯，直到凌晨才结束。客人们各自散去后，艾萨克才与珍尼特信步当车，穿过数个街区，回到了他们的寓所。
这是这群老朋友们的最后一次聚会了。9个月后的10月16日，艾萨克最亲密的一位朋友兼同事朱迪·琳得了脑溢血，陷入了昏迷状态，不久便撒手人衰，年仅43岁。这突如其来的噩耗令阿西莫夫悲痛万分。
在《艾萨克·阿西莫夫的科幻杂志》的下一期编者论谈中，他发表了一篇哀悼朱迪·琳的悼词，深情地追忆了他们共同度过的美好时光及她捉弄他的一些恶作剧。整个科幻小说界中，他最崇拜的就是朱迪·琳了，他这么写道：
在我所认识的女人中，你是最热情、最敏锐。也最有才华的一位。①
①《哀悼朱迪·琳·戴瑞尔的悼词》，发表于《艾萨克·阿西莫夫的科幻杂志》第106期。
在这篇悼词中，艾萨克回忆了朱迪·琳有一次是如何捉弄他，竟使他真的以为她和拉利·阿什米德偷偷私奔了。在1985年4月艾萨克与珍尼特的第15个“结婚纪念日”上，朱迪·琳与拉斯特、拉利还赶来祝贺，但没过6个月，朱迪·琳却已不在人世了。
他追忆了朱迪·琳是如何从70年代初一步一个脚印地干到了《银河》杂志编辑的位置。他还记得这么一件趣事。有一天，他收到了封名为弗丽兹·凡盖尔森年轻女子写来的信，自称是《银河》杂志新来的编辑。阿西莫夫满心好奇地给杂志社打电话，被告知弗丽兹出去了。于是他们便开始了书信往来。不到两个星期时间，两人便在信中缠绵起来。艾萨克拿出了他与女人调情的伎俩，把信写得极为撩人。这时朱迪·琳才怒气冲冲地宣布她就是那个弗丽兹·凡盖尔森，艾萨克如梦初醒。接着她又酸溜溜地抱怨他转眼就把她给忘了，迫不及待地与她的继任者调情去了。
确实，自朱迪·琳去世后，艾萨克从未忘记过她，过了很长一段时间后，他才逐步摆脱了她的去世给他带来的失落感。
1990年秋，艾萨克听到了杰特鲁德死于乳腺癌的消息。好几年前，他就已知道她身体不适。她一直是个大烟鬼，而抽烟显然对她的身体没好处。尽管在离婚后的20年中，艾萨克与杰特鲁德不通音信，也极少见面，但她的死仍让他不由地悲从中来。
在全家人中，罗宾与杰特鲁德最亲，常去看望母亲，父母离异时她才15岁，是受打击最大的人。艾萨克自己搬回纽约而将一家人扔在西纽顿时，大卫已上了大学，与家人的关系越来越疏远，自然就只有罗宾被夹在了父母之间。幸运的是，她与双亲的关系都很好。
杰特鲁德死前不久，艾萨克曾见了她最后一面，当时两人都知道时日不多，但在心平气和地说话、彬彬有礼的背后，他们的心中仍深深地怨恨着对方。杰特鲁德死后不久，艾萨克便写了他最后一部幽默著作《阿西莫夫又笑了》（这本书在艾萨克去世一周后才出版），这是一本笑话兼滑稽故事集，其中有许多篇章是极力贬低杰特鲁德的轶事。显然，艾萨克是要发泄一下自己对第一次婚姻的怒气，但又觉得只有在杰特鲁德去世后他才能这么做。
80年代后期，艾萨克的健康状况又出了一系列问题。年轻时，肾结石是他的常发病症，每次都要疼上大约一周的时间才能转好，但隔上数月或几年又将复发。将近70岁时，肾结石引发了一系列肾病，为此他多次住院。同时他还患有心绞痛，变得非常虚弱。
70年代后期，艾萨克的朋友们经常发现他由于病痛而不能出家门。珍尼特为此更多地承担起了保护人的角色，越发注意他的生活起居。她一直试图鼓励他注意身体，提高饮食的质量，多点运动，但她的话往往被当做了耳边风。直到1983年动了心脏手术后，艾萨克为病魔所困时，珍尼特才能开始按自己的计划安排他的饮食起居。因此艾萨克的朋友们说，即便在他觉得身体还行时，要让他出家门也非易事。
据艾萨克的一位朋友、生物学家杰克·科恩博士说，如果他或其他朋友碰巧来纽约，他们就会给他家里打电话，要是艾萨克接了，要想出门就只能骗珍尼特说他有急事，得赶紧出去一趟，五分钟就回来。只有这样，他们才能见到艾萨克，一块儿上咖啡馆坐坐或去中央公园走走。
珍尼特如此缜密地看护艾萨克可能是对的，因为他对自己的身体实在是大不负责了。另一方面，在生命快到尽头时，艾萨克竟然奉行起这么一套哲学来：既然活不了几天，为什么不稍稍享受一番呢？他没有什么坏习惯，但是个贪嘴的人，尤其是喜欢吃那些他明知道对自己没什么好处的东西。
住院时，只要珍尼特一回家，他往往请求来看望他的某位朋友赶紧出去给他买个热狗或汉堡包，说医院的健康食品使他烦透了。他们无一例外地满足了他的要求。这足以让他幸福10分钟。
从80年代到90年代初，艾萨克的健康状况持续恶化。1991年夏季，他的前列腺又开始出了问题。这无异于雪上加霜，使他原本就患有肾病和心绞痛的身体又多了一种疾病。从那时起，他频繁地进出医院，不是因为这儿痛就是因为那儿病。那年夏天，他与珍尼特没能去伦赛勒维尔参加一年一度的“人与科学会议”，他感到非常失望，因为在整个80年代，他们每年都要去参加这个会议，这已成了他们生活中的一件大事。
杜鲁门（麦克）·塔利是艾萨克最早的一位同事，曾参与过艾萨克的一些科幻小说平装本的出版工作。他回忆起1991年与艾萨克共进午餐的情景时说：“他看上去非常疲惫，憔悴不堪，用餐时几乎一声不吭，这完全不符合他的性格。我猜想他当时正接受大量的药物治疗。”
有几次，艾萨克似乎暂时恢复了健康，詹妮弗于1989年离开双日出版社，但她仍担任阿西莫夫的自由编辑，与双日的另一位责任编辑珍尼特·希尔一起协助阿西莫夫的工作。两位女士成了好友，并经常一起陪同阿西莫夫参加在纽约的商务拜访和会议。阿西莫夫喜欢让两位年轻迷人的女士陪着自己出现在公众场合，左右各一个，有时罗宾也加入进来。每逢这时，他觉得自己简直要被宠坏了。
詹妮弗与珍尼特亲切地回忆起艾萨克参加1991年在纽约举行的全美图书协会年会时的情景。她们到公寓去接他，扶他上了出租车。车子启动后，艾萨克才意识到把手杖落在了家里。尽管他不喜欢手杖，但这时他已离不开它了。
“我得回去拿手杖。”阿西莫夫说。
“如果你直到现在才发现忘了拿，说明你其实并不需要它。”詹妮弗与珍尼特同时答到。
艾萨克笑着接受了她们的逻辑。
“艾萨克忘记了他的手杖，这果然是件好事，”珍尼特·希尔回忆道，“几个星期以来，流言已传遍了纽约文学界，说艾萨克快要死了。可是你看他，和我们两人绕着看台漫步，连手杖都不拿。当然，艾萨克喜欢成为众人的焦点，能够带着两位年轻的女士参加全美图书协会年会，这确实令他感觉良好，至少，在那个下午，他让所有人都相信了流言是毫无根据的。”
然而不幸的是，他更多地依赖于妻子珍尼特和詹妮弗帮他完成作品的创作。其中很大一部分原因是由于药物治疗所产生的副作用，到1990年下半年时，他的双手开始抖得很厉害，越来越难于操作微机或打字机。他只能口述他的最新作品，由詹妮弗帮他打出来，然后两人一起审阅稿子，艾萨克修改完后，再重新打一遍。
整个80年代，阿西莫夫在创作基地系列终结篇及最后两部机器人小说《黎明时的机器人》与《机器人与帝国》的同时，他坚持每个月在《幻想与科幻》杂志上发表专栏文章；自1958年以来，他一直坚持为这份杂志写稿。在他创作生涯的末期，由于健康状况的日益恶化，有许多稿件是他与妻子合作的。当他病得根本不能再动笔时，他发现自己已给《幻想与科幻》杂志投了399份稿件，尽管曾与妻子商量合作写第400篇文章，但这个愿望一直未能实现，这令他深感悲伤。
艾萨克过去总爱开玩笑地说，作家的唯一死法应该是累死在打字机上，当人们发现时，他的鼻子还夹在键盘中。虽然这种情形并没有发生在他的身上，但整个1991年冬天和1992年春天，他不断地出入医院，突如其来的一点感冒或肚子疼都使得他必须接受观察，而一次看似无碍的鼻腔出血竟引发了他最后一次的心绞痛。
那时，艾萨克已对频繁地住院习以为常，根本没当回事，也不再反对珍尼特一再坚持的要防微杜渐的观点，此次他被送到了纽约市第一大街上的纽约大学道奇医院，当晚便留院观察。就是在这次住院中，他得了肾衰竭。随着病情的不断恶化，他已处于半昏迷状态，但据朋友们说，即使到了这个时候，医生还认为他能缓过来，他的死完全出乎他们的意料。
艾萨克去世的那个晚上，詹妮弗·布莱尔呆在家中。她知道阿西莫夫快不行了，因此让他的家人陪着他。她希望一旦他去世，自己能在25小时内听到消息。
夜里二点，她接到罗宾从医院打来的电话，告知艾萨克已去世。她哭泣了数小时，直到最后含泪睡去。
去世前，罗宾与珍尼特·阿西莫夫一直守在艾萨克的身边。他的弟弟斯坦利也立刻得到了噩耗，同时一封电报送到了加利福尼亚大卫·阿西莫夫的手中。
1992年4月6日清晨，全世界都听到了这个消息：有史以来最著名的一位作家——无疑也是自H．G．威尔斯以来最受人们喜爱的科幻小说作家——离开了人世。
《阿西莫夫又笑了》是阿西莫夫逝世后出版的几本遗作之一，书中的尾篇可能是他一生中最后所写的文字，同时也是阿西莫夫一生为数众多的作品中，拉利·阿什米德最为喜欢的一篇。在文中，艾萨克感人至深地表现了对珍尼特的爱情，使那些认为他不能在文字中表述感情的批评之辞不攻自破。他是这样写的：
“珍尼特与我是在1959年5月1日相识的，当时可谓是一见钟情。不幸的是，对于这段感情我无能为力，因为我是个已婚的男人。尽管这段婚姻并不幸福，但我改变不了自己已婚的事实，而且我还有两个年幼的孩子。”
“因此，我们只能靠书信来往，彼此渴望着对方，一直坚持到了我的婚姻结束。从那以后，我们住到了一起，并结了婚。更重要的是，在这32年中，我们一直深深地相爱着。”
“生命的旅程快要到头了，我不奢望自己能活多久。然而我们的爱情是永恒的，我没有什么可抱怨的。”
“在我的一生中，我拥有了珍尼特，我拥有了我的女儿罗宾和我的儿子大卫；我拥有众多的好友，我拥有我的写作及它带给我的名望与财富；因此不论现在发生什么事，我都已心满意足，我这一生过得很幸福。”
“因此，请不要为我担忧，也不要为我难过。相反，我希望这本书能够给你们带来一些欢笑。”