1955年11月，梅贻琦认为实现心中那个“大事因缘”的时机已到，遂接受台湾当局敦请，离美赴台创办清华原子科学研究所，继而创建清华大学，从此在这座前殖民地的孤岛上生根发芽，梅开二度，再次结出了一串丰硕果实。其时，台湾政局虽稳住了阵脚，但财政依然捉襟见肘，特别是外汇储备急需打一针强心剂，以缓解内外交困的压力。众人见梅贻琦到来，如同在阴霾的大山深处看到一个光芒四射的金娃娃，纷纷围将上来欲咬上一口，至少要捞一把油水。许多与此事相干或不相干的官僚、军人和所谓的民意代表，借各种机会对梅进行围殴式质询。梅氏每次在公私场合与这帮乌合之众遭遇，都要捺着性子历述基金保存与使用计划，直折腾得口干舌燥，血压呼呼上蹿，几欲吐血晕倒方休。不知是逃亡孤岛的恐惧，还是狭小窄仄的空间令人心理变态，匪夷所思的是，有几位列军籍的清华校友，不知受了何方、何人的蛊惑与煽动，居然找上门来把梅贻琦团团围住，态度刁蛮地当面提出质询和要求，欲从中啃到一块瘦肉或一碗老汤。此次老鼠动刀——窝里反式的质询与吵闹，给梅贻琦留下了极其恶劣的印象，使他更加认清了部分逃亡者内心的卑鄙龌龊和丑陋，坚定了对基金严管到底和“虽千万人吾往矣”的决心与勇气。
梅贻琦之所以首先创办原子能研究所，并非一时兴起，实则是长期考虑考察的结果。战后科学界已认识到原子能不仅可以制造骇人听闻的原子弹，把一个广岛、长崎瞬间从地球上抹掉，令数十万生灵登上鬼录，还可能转变为极其丰富的电能造福于人类。1953年，艾森豪威尔总统在联合国发表讲话，抛出了“原子能和平用途推广计划”，目的除了“尽快结束人们思想中对于原子的恐惧”，还可利用这种高效能源创造经济成果，造福人类。自此之后，一些发达国家争相开发利用这种能源。1954年和1956年，苏联与英国分别建起了核电站，原子能和平利用并为人类造福的成果开始显现。在这种科学发展趋势下，一直支持台湾的美国把捐赠原子炉和技术，作为原子能和平用途推广计划之一部分与台湾当局合作。从战争的创伤与灾难中复苏的台湾，急需发展电力以恢复经济，因而梅贻琦与当局协商，首先设立原子能研究所，以此为依托，逐渐扩大成由三五个所组成的研究院，在此基础上最后恢复清华大学建制。这一计划得到了台湾当局认可、批准，并对梅表示了殷切期望，特别允许其在台北阳明山官邸附近划拨校址。台湾岛内许多县、市领导人闻讯，认为这个倏忽间从天上掉来的金娃娃应该搂在自己怀中，不能让它溜到别人的地盘乱蹦狂跳。于是，各县、市长纷纷想方设法找梅贻琦游说，让这一计划在自己管理的一亩三分地落地生根。一时间，舆论纷纷，群情瞩目，搞得梅贻琦难以招架。
正在梅为研究所选址事宜大感苦恼，左右为难之时，蛰伏在一间屋子里眯着有点老花的眼睛密切关注梅贻琦动向的蒋介石，认为自己出面解围的时机已到，遂发出请柬，邀梅于某日参加自己定期举行的茶话会。梅按时赴约，原以为有很多官僚政客或学界名流参加，当到达蒋公官邸后，才发现只有自己一人。与蒋对坐喝茶闲谈中，梅顿悟对方如此安排，实出于对自己的特别礼遇，意在避免“召见”之意，并借此彰显蒋公对此事的重视、谨慎与对梅本人的尊重。交谈中，蒋介石告诉梅贻琦不要听那些巧舌如簧的县、市长鼓动拉拢，宜于亲自环岛看看，有自己的主见才是。梅贻琦颇以为然，蒋介石亲自指派原清华大学教授、台湾省政府秘书长浦薛凤陪同一起察看。
梅氏一行沿台岛纵贯线奔波十天后，考虑到原子炉附近五百尺以内不能有住户或农工设施等因素，认为新竹县赤土畸较为适宜，此处地势开阔且大多是荒地，便于征地和建设，而离台北仅有70多公里路程，来往便利，便于海内外学人交流。经过反复勘察并与政学两界人士协商，最终确定该地为复校地址，并报请台湾当局批准。万事俱备，只欠东风——清华基金利息拨付到位。就在梅贻琦与台湾当局组织的“筹备委员会”人员拟定具体计划过程中，仍有政客出身的委员以破落户心态在会议上大放厥词，继续声言把清华基金本利全部调拨台湾，尽量一次性花光花净，以“洗雪国耻”。据参加讨论会的赵赓飏回忆说：这一谬论再度提出后，许多有识之士感到不快，“钱昌祚委员曾发言，大意谓近百年来外患频仍，国耻甚多，不只庚子一桩，但花尽基金本利，似与雪国耻无何关系云云”。经此一击，对方自感无趣，只好闭上令人厌恶的嘴巴。又经过几次反复商讨，最后敲定，购地、建设经费由台湾当局财政拨给，建所与复校后的一切设备、仪器由清华基金利息支付。
1956年1月，在梅贻琦主持下，新竹清华第一批校舍动工兴建。这年秋，招收第一班原子科学研究生，暂借台湾大学上课。1957年，新竹首批校舍、办公楼、教授住宅、职员、学生宿舍完工并投入使用，秋季开始在新校开课，聘陈可忠（南按：清华1920级校友，梅去世后任代校长、校长）为教务长，招考第二届研究生，并兴建物理馆及加速器实验室。1960年，原子炉炉房、原子炉实验室、核子工程馆、同位素实验室相继完工。1961年4月，原子炉装置完成，临界试车顺利。1962年3月，物理馆扩建工程完成，化学研究所和应用物理研究所相继创立。如此快捷的建筑速度，被台湾学界称之为“魔术师般的神速”。自1956年7月始，袁家骝、吴大猷、邓思黎、钱家骐、陈省身、孙观汉、傅瑞雪、马祖圣、徐贤修等海外华人学者，与一大批外籍学者如小谷正雄、李德曼、斋滕一夫、真田顺平、布来德等著名人士前往任教，兴建中的新竹清华大学呈一时之盛。
1958年7月，台湾国民党政府“行政院长”俞鸿钧被迫辞职，陈诚再度以“副总统”、国民党副总裁身份兼任“行政院”院长。向来与陈诚友善的梅贻琦被邀出任“教育部长”兼原子能委员会主任，梅坚辞不就，但经不住老友陈诚的一再劝说，最终入阁任职。据浦薛凤回忆说：“梅师卒勉尊政府之命，主持教部。当局深知梅师不愿舍离复校甫始之清华，故嘱仍任清华校长。就职之日，向部中同仁致辞，勉以多记着‘教育’两字，而少注意‘部’一字。意即实事求是，避免推宕拖延之官僚习气。”次年，梅贻琦又兼任台湾“国家长期科学发展委员会”副主席，与主席胡适共同主持制定《国家长期发展科学计划纲领》。一连串的职衔和一摊子事务，梅贻琦来回奔波，简食少眠，终于积劳成疾，身体渐趋不支。1960年5月，梅贻琦因腰痛、发热与肺炎并发症，入住台大医院特二号病房疗治，自此开始了为期两年与病魔斗争的生活。
1960年6月10日，梅贻琦被诊断为摄护腺患癌，施行颈部淋巴腺摘除手术。经病理检查结果，认定是摄护腺癌转移，并且手术后病况急变，很可能危及生命。消息传出，中外人士在震惊之余极表关切，蒋介石、陈诚等分别下令台大医院想尽一切办法挽救与延长梅氏生命。台大医院各科有关医师召开专门会议研究应对方案，并决定以增加抵抗力和控制摄护腺肿瘤进一步恶化为主治措施，以尽量维持到病人亲眼看到自己主持的清华原子炉完成的时刻。6月11日，院方开始对病人进行女性荷尔蒙激素围堵，效果并不显著，梅仍处于生命垂危之中。
闻讯赶来的胡适、陈雪屏、钱思亮、查良钊、浦薛凤等学界要人兼好友紧急商谈，电请梅夫人韩咏华由美赴台予以照拂。韩咏华得到消息，惊惧中匆匆收拾行装飞台。
1951年，当梅贻琦在美国协进社落脚后，夫人韩咏华得此消息，携带两个外孙由香港赴美。此时，儿子梅祖彦正在美国读书，一对老夫妻再度与分别8年的儿子聚在了一起。1943年秋，正在西南联大机械系二年级读书的梅祖彦弃学入伍，被分配到美军驻昆部队当译员，后被派往美国密西西比州一军事基地工作，1946年9月退役复学，进入梅贻琦早年留美时的母校吴士脱理工学院机械系插班就读，1949年以“高才生”（Honors）毕业，入美国伊利诺伊理工学院攻读研究生学位，1950年毕业后，入美国沃兴顿公司任技术员。1954年，在一帮海外中国同学鼓动下，梅祖彦蒙生了回归大陆在共产党红旗映照下建设伟大社会主义祖国的想法。许多年后，梅祖彦说：“此前有不少留学生回到了大陆，并传来了很多解放后的情况。父亲知道我和一些同学也在筹划远行，他虽然未动声色，但显得出心中焦虑。后来还是重视了我自己选择前途的意愿。”梅贻琦一生奉行民主自由，尊重个人意志，对孩子的理想追求不曾干涉，梅祖彦自西南联大弃学入伍如此，由美返回大陆亦如是。当然，随着时转势移，二者又有不同，面对儿子这一新的人生选择，梅的内心痛苦可想而知。当儿子正式决定出走时，向来沉默寡言的梅贻琦以低沉的语调对这位独子说：“你回去是有用的，我就不行了。”又说：“可能没有再见面的机会了。”言毕泪下。梅贻琦一语成谶，自此一别，父子竟成永诀。
梅祖彦离美回归大陆，未久即分配到清华大学任助教，梅贻琦也于翌年赴台湾，韩咏华继续留在纽约独自生活。因梅贻琦赴台后领的是台币，薪水微薄，远不能支持夫人穿衣吃饭，一生倔犟要强的韩咏华开始到外面打工。此时韩已62岁，先是在一家衣帽工厂做工，后转一家首饰店卖货，继之经人介绍到一家医院做护工，最后转到一个盲童学校照料盲童，生活极其艰难。据赵赓飏回忆：民国四十七八年，清华校友阎振兴从美国赴台，说“曾经探望过梅师母，‘生活太苦，赓扬，必须跟梅先生说，设法给师母汇钱，或接她来台湾！’说着阎兄眼中就充满了眼泪”。赵氏把阎校友所说的情况向梅贻琦报告后，梅认为自己在台薪金微薄，无法汇钱照料，而新竹清华校区的建设正在关键时刻，自己还负有“教育部长”的职责，应酬极多，心力交瘁。更为难的是梅贻琦的居处是台北清华办事处办公室，没有自己的私人住房，只有等新竹清华原子炉建成，自己辞去“教育部长”之后才能有安家定居的打算。想不到原子炉尚未建成，“教育部长”仍在任上，就因劳累过度，一病不起，甚至到了生命垂危的边沿。面对此情，只得召韩咏华赴台照料。6月19日，韩咏华抵达台北与丈夫相见。
7月22日，梅贻琦病情更趋危急，医生开始采用未婚女性鲜血反复输血（在两年时间里，先后输血39次）。7月28日施行切除睾丸手术，病情稍有缓和。
就在台大医院医护人员全力救治的同时，美国驻台协防司令特别派美国海军军医院外科主任Firoved军医上校前往会诊，而后专门自日本横须贺美军海军基地医院请来内科主任Weiss博士为其诊断，并尽力自美军医疗系统供应所需药品。在台湾当局和美军驻台协防司令部共同努力下，美国X光最高权威Hodges博士，多次被邀赴台为梅贻琦检查胃肠及全身。日本癌症专家久留性胜博士也受邀特别自日本赴台为梅贻琦诊察病情，并提出救治办法。经过海内外世界一流专家齐心协力施救，梅贻琦病况渐有起色，食欲增加，至10月31日首次离床，由轮椅推出病室外散步，病情稳定。
1961年9月，梅贻琦痰塞左肺，又濒危急，台大美籍客座教授Doan博士建议使用抗癌新药5－Fluoro－Uracil，也是美国下议院院长雷朋所用的药品进行强力阻击。台湾当局同意该方案并立即指令相关方面自美国进口该药，以最快的速度搭机运台，延长梅氏生命。9月16日，该药运抵云湾并对病人应用，前后共用六期，每期陆续注射两周然后休息十日，周而复始，每期药量逐渐增加，渐见效果。
梅贻琦在住院期间，一直牵挂着他倾尽心血的原子炉事宜，身体稍好的时候仍在病榻上批阅公事。12月，原子炉安装完毕，台湾当局布置庆典，因梅不能下床出行，遂于1962年1月1日，安排梅贻琦在病榻上象征性地按动原子炉启运转动的电钮，标志着他最后岁月中的一段“大事因缘”已修成正果。