1949年1月21日，蒋介石在李宗仁、白崇禧、阎锡山等派系联合打压下，力不能支，乘“美龄”号专机飞离南京抵达杭州，发表“引退公告”，宣布由副总统李宗仁代理总统，与共产党进行“和平谈判”。此后，蒋躲在老家溪口母墓旁之“慈庵”，韬光养晦，并以国民党总裁的身份暗中操纵军政大局，指挥军队继续与解放军抵抗。
1月22日，驻守北平的傅作义正式宣布《关于和平解放北平问题的协议》公告，北平城内25万余国民党军移出城外，开至指定地点听候解放军改编。
整个平津战役国民党军队损失52万人，解放军伤亡3。9万人。
此前两日，即1月20日，中共中央电贺淮海战役胜利结束，经毛泽东修改定稿的电报中称：
现在南京城内尚有头等战犯及其他罪大恶极的帮凶们，例如胡适、郑介民、叶秀峰等人。到了1月26日，延安电台广播说：“对于去年十二月二十五日中共权威人士所提出的战争罪犯的初步名单，有人感觉名单遗漏了许多重要战犯，例如军事方面的朱绍良、郭忏、李品仙、董钊、陈继承、张镇；政治方面的谷正纲、徐堪、俞大维、洪兰友、董显光、刘健群；党特方面的邓文仪、黄少谷、陈雪屏、贺衷寒、张道藩、蒋经国、郑彦棻、郑介民、叶秀峰；反动小党派方面的左舜生、陈启天、蒋匀田。许多学生和教授们认为名单中应包含重要的战争鼓吹者胡适、于斌和叶青。”从这个广播可以看出，此时的胡适由罪大恶极的“帮凶”，已晋升为重要“战犯”，而傅斯年似乎成为漏网之鱼。
眼看长江以北精华之地尽失，国民政府代总统李宗仁决定立即派代表赴北平与中共进行谈判，展开旨在保住江南半壁江山的和平攻势。为加强社会各界力量的和谈砝码，李宗仁专门向已赴台湾的“漏网之鱼”傅斯年发电，希望傅能拿出翻江倒海的本领助自己一臂之力，尽快达到“和平之目的”。但此时的傅斯年对国共和谈已不抱任何希望，予以谢绝。在致李宗仁信中，傅斯年以他一贯的作风和政治立场，直言不讳地表达了对时局的看法： 德邻先生赐鉴：
前奉复电感佩之至，我公以民生为念，倡导和平，凡在国人，同声感荷，然共产党之行为，实不足以理喻。共产党本为战争党，以往尚如彼好战，今日走上风，实无法与之获得和平，今看共产党态度，下列数事至为明显：
1。分化敌人，彻底消灭中央政权，只与地方谈和，以实行其宰割之策，绝不以人民为念。
2。绝对走苏俄路线，受苏俄指挥，而以中国为美苏斗争中之先锋队。
3。对多年掌兵符者，必尽量摧毁，介公固彼所不容，而我公及健生宜生诸先生，彼亦一例看待，即我们读书人，不受共产党指挥者，彼亦一样看待也。
在此情形之下，中央倡导和平，忍辱负重，至矣尽矣，受其侮辱亦无以复加矣，凡此情形可以见谅于国人矣。乃共产党既如此，则和平运动恐须适可而止矣。盖如文伯、力子、介侯诸先生之办法，和平既不可得，所得乃下列之结果：
1。江南各省分崩离析，给共产党以扩张势力以方便，而人民亦不能减少痛苦。
2。合法政权既已大明，则权衡轻重，恐须即为下一步之准备，力子、文伯之谈和平，毫无办法。只是投降而已；偏偏共产党只受零星之降，不受具体之降，不知张、邵、甘诸公作何解也？
3。大江以南之局势，如不投降，尚有团结之望（至少不是公开之纷争），如走张邵路线，只有全部解体而已。只要合法之政权不断气，无论天涯海角，支持到一年以上，将来未必绝无希望也。司徒大使实一糊涂人，傅泾波尤不可靠，彼等皆不足代表美国，今日希望以美国之助，与共产党取和乃绝不可能之事也。
傅斯年这一与中国共产党决绝的强硬态度，并不是一时兴起的妄言，实与他一贯的政治主张相吻合，同时也是胡适对中国共产党态度的呼应。早在1947年1月15日，傅斯年应蒋介石之约共进午餐，席间蒋提出让胡适组党并出任国民政府委员兼考试院长，一并请傅帮助说服胡。傅斯年当场予以回绝，谓：“政府之外应有帮助政府之人，必要时说说话，如皆在政府，转失效用；即如翁咏霓等，如不入党，不在政府，岂不更好？”又说：“自小者言，北大亦不易办，校长实不易找人，北大关系北方学界前途甚大。”如此谈了许久。蒋一直未放松，傅只好答应写信通知胡，详述其“这一番好意”。2月4日，傅斯年致信胡适说明原委，信中说：
适之先生：
不大不小之病三个星期，发烧到39.8，而蛋肿得可怕，过旧历年即呻吟最甚时也。老天开这个玩笑，真恶作剧。昨晚出医院，传染期已过（入院原为避染他人），血压较平常为低（热病后之现象），仍在头晕。
病发作在1月15日，是日中午蒋先生约去吃饭（前约一次，因他约未去），座中无他人。他问我意见，我说了好些，大致为：（一）政府非振作不可，何必待各党派来再“一新天下耳目”，许多事自己可做也。他问我何事，我说了几件。（二）宋［子文］与国人全体为敌，此为政治主要僵局之一。（三）实施宪政必须积极，此时尽可无多虑，云云。他似乎并不以为然。
接下来，傅斯年叙述了与蒋的谈话内容，以及傅替胡适拒绝到政府做官的详情。最后陈述道：
自由主义者各自决定其办法与命运。不过。假如先生问我的意见，我可以说：
一、我们与中共必成势不两立之势，自玄学至人生观，自理想至现实，无一同者。他们得势，中国必亡于苏联。
二、使中共不得势，只有今政府不倒而改进。
三、但我们自己要有办法，一入政府即全无办法。与其入政府，不如组党，与其组党，不如办报。
四、政府今日尚无真正开明、改变作风的象征，一切恐为美国压力，装饰一下子。政府之主体在行政院，其他院长是清中季以后的大学士，对宋尚无决心，其他实看不出光明来。五、我们是要奋斗的，惟其如此，应永久在野，盖一入政府，无法奋斗也。又假如司法院长是章行严（杜月笙之秘书），定不糟极！
六、保持抵抗中共的力量，保持批评政府的地位，最多只是办报，但办报亦须三思，有实力而后可。今日斗争尖锐强烈化，如《独立译论》之free lancer［自由作家］，亦不了也。
胡适听从了傅的劝告，没有加入内阁成为纯粹的国民党官僚，但办报的理想亦未实现。就在胡、傅二人为国民政府前途与自己该在何方用力，以帮助政府摆脱困境而焦虑犹豫之际，1947年，胡适借赴南京选举中央研究院院士的间隙，于10月21日受美国驻华大使司徒雷登邀请共进午餐，这位满身充溢着书呆子气味的司徒大使，竟对众人说出了“中国一两个月后就得崩塌”的丧气话。此举惹得胡适大为不快，当晚在日记里斥骂道：“此老今年七十一，见解甚平凡，尤无政治眼光。他信用一个庸妄人傅泾波，最不可解。”此时，美国政府一些政客抛弃国民党政府的呼声甚嚣尘上，而作为驻华大使司徒雷登不但拿不出相应的办法力挽狂澜，反而以丧门星的角色，只知道拿针扎轮胎——泄气，自然引起胡适等拥蒋政府者的厌恶。而司徒大使本人确也不是一位精明的外交家，从后来落了个舅舅不亲，姥姥不爱，在毛泽东一篇《别了，司徒雷登》的声明中灰头土脸夹着皮包溜回美国，即可见出其人无胆无识与政治眼光的缺乏与短视。或许，正是这样的糊涂大使与一群“庸妄人”，如司徒的助手傅泾波之流占据了中美沟通的位子，加之国民党本身的腐化堕落，才最终酿成了不可收拾之败局。
面对国民党内部倾轧与大举溃败，在台湾的傅斯年将窝在肚子里发酵了几年的怒火，借给李宗仁写信之机，一股脑地发泄出来，既怪罪驻华大使司徒雷登的“糊涂”与其助手傅泾波“不可靠”，又迁怒于国民党军政大员的虚妄无能，认为国民党之所以“半壁万里，举棋中儿戏失之”，则是因为“不能言和而妄言和，不曾备战而云备战”，直至导致不可收拾的残局。他在为国民党败局表示“不堪回首”，或不愿回首之际，决定把全部精力投入台湾大学的建设上，以在精神上得到一点寄托和安慰。
1949年1月31日，解放军占领北平城，北平和平解放。
这年的4月21日，毛泽东主席、朱德总司令发布“向全国进军的命令”，号召人民解放军广大官兵“奋勇前进，坚决、彻底、干净地歼灭中国境内一切敢于抵抗的反动派，解放全国人民，保卫中国领土主权的独立与完整”。当天，中共中央军委一声令下，百万大军在西起九江东北的湖口，东至江阴，总长达一千里的战线上，强渡长江，国民党苦心经营达三个半月，号称“固若金汤”的长江防线轰然崩溃。4月23日，国民党统治了22年的“首都”失守，崩溃中的国民政府南迁广州。24日，中国共产党宣布南京解放。
8月14日，毛泽东在为新华社所写《丢掉幻想，准备斗争》一文中，对胡适、傅斯年、钱穆等三人进行了点名抨击与唾骂：“为了侵略的必要，帝国主义给中国造成了数百万区别于旧式文人或士大夫的新式的大小知识分子。对于这些人，帝国主义及其走狗中国的反动政府只能控制其中的一部分人，到了后来，只能控制其中的极少数人，例如胡适、傅斯年、钱穆之类，其他都不能控制了，他们走到了它的反面。”
10月1日，毛泽东在北京天安门城楼上宣告中华人民共和国中央人民政府成立，时正在广州与国民党军政大员策划阻止解放军前进的蒋介石闻之痛心疾首，在当天的日记中写道：“据报，共匪已于十月一日在北平成立伪人民政府，毛泽东为主席，副主席六人，宋庆龄为其中之一，总理在天之灵必为之不安。国贼家逆，其罪甚于共匪，痛心极矣。”晚上，蒋氏以沉痛的心情独自步入黄埔公园的屋顶纳凉，心中“忧虑党国，不知何以为计”。
10月8日，蒋介石接国民党“五虎上将”之一、陆军总司令顾祝同电称：“粤省西北与湘、黔军事，已趋劣势，请毅然复任总统，长驻西南。”
10月10日，正是国民党的“双十节”，作为基督信徒的蒋介石于晨四时起床，早课完毕，仍感六神无主，不能自制，遂以《圣经》卜问国民党前途与自己的命运。一番凝神默祷之后，蒋氏闭着眼睛按住《圣经》随手翻开一页，而后用手指点在某处。查看内容，“得使徒行传第九章四十一节之启示，有彼得拯救多加起死回生之象”。《圣经·新约·使徒行传》第九章四十一节原文为：“彼得伸手扶她起来，叫众圣徒和寡妇进去，把多加活活地交给他们。”
因了这条卜文，蒋介石神情为之一振，心中默诵：“感谢上帝，使我中华民国得由忠贞子民介石之手，能使之转危为安，重生复兴也。”
10月14日，广州失守，“国民政府”再迁重庆，蒋介石随之出山，在台湾与四川之间布置、指挥战事，并在大陆度过了最后一个生日——63岁诞辰。
11月，桂系将领白崇禧指挥的子弟部队大部被歼，李宗仁在政治上赖以生存的条件与靠山被摧毁，遂于11月20日以就医为名，从南宁乘专机飞往香港，后流亡美国。
11月30日，重庆陷落，蒋介石偕蒋经国乘机逃往成都。12月7日，新任“行政院长”阎锡山（南按：3月孙科辞职，何应钦继任；5月何辞职，6月阎接任），率领包括“中央研究院”在内的“国民政府”各机构从成都逃往台湾，“政府”迁台声明当天对外发表。
12月10日下午2时，一代枭雄蒋介石带着儿子蒋经国，在瑟瑟寒风中，从成都凤凰山机场起飞逃往台湾。此时解放军攻城的炮声正紧，为了逃命，蒋氏父子都来不及详细看一眼大陆河山。此时的蒋公没有想到，此一去，再也不能回到故国家园了。正是，人生长恨水长东。无限江山，别时容易见时难。