这期间，列奥纳多远离一切人，安安静静地画一幅画，这是他很久以前根据玛丽亚仆人会僧侣的预订给佛罗伦萨圣玛丽亚领报教堂而开始画的，后来在给塞萨尔·博尔吉亚供职期间又继续画，像通常那样进展缓慢。画的是圣安娜和贞女玛丽亚。在荒凉的高山牧场上，可以看到远方蓝色的山峰和水波不兴的湖泊，贞女玛丽亚按照古老的习俗坐在母亲的怀里，扶着圣婴耶稣，耶稣抓着一只小羊羔的耳朵，要把它按在地上，敏捷地抬起一条腿，想要骑上去。圣安娜很像永远年轻的女先知，眼睛下垂，薄嘴唇有些弯曲，脸上露出难以察觉的笑容，充满神秘感和魅力，如一潭清澈的深水——这是一种显示智慧的微笑，让乔万尼想起列奥纳多本人的微笑。与她并排的是玛丽亚那张天真而开朗的脸，洋溢着纯朴。玛丽亚是完全的爱，安娜是完全的知。玛丽亚通晓一切，因为她爱一切；安娜爱一切，因为她通晓一切。因此乔万尼觉得，看着这幅画，他第一次懂得了老师说的话：伟大的爱是伟大认知之女。
这个时期，列奥纳多绘制了各种各样的机器草图，如庞大的卷扬机、抽水机、拔铁丝机、切割最坚硬的石头用的锯、铁杆钻孔机床，还有纺织机、剪毛机、制绳机、制陶机。
乔万尼感到惊奇的是老师把这两方面的工作——设计机器和绘制《圣安娜》结合在一起。可是这种结合并非偶然。
他在《力学原理》中写道：“我肯定，力是一种精神上的，看不见的；说它是精神上的，因为它的生命是无形体的；说它是看不见的，因为产生力的形体不改变重量和外形。”
他怀着相同的喜悦心情观察着，力通过机器的各个部件——轮子、杠杆、弹簧、弧形铁、传动带、无数的螺丝、螺钉、螺杆、大轴辊和小齿轮、轮辐、沟刨——而运动和传递；同样——爱作为一种精神力量，推动着世界运动，它流动，从天上流到地上，从母亲流给女儿，从女儿流给孙子，传给神秘的羔羊，于是完成着永恒的轮回，重新回到自己的原初。
列奥纳多的命运随着塞萨尔的命运而决定了。虽然塞萨尔保持着平静而且具有勇敢精神——可是用马基雅弗利的说法，他毕竟是“精通命运的伟大行家”，感觉到幸运已经背叛了他。得悉教皇逝世和公爵患病的消息以后，他的敌人联合起来，占领了罗马的坎帕尼亚地区的土地。普罗斯佩罗·科隆纳兵临罗马城下；维特利向齐塔城堡发起进攻，吉安-保罗·巴利奥尼进攻佩鲁贾；乌尔比诺发生暴乱；卡梅里诺、卡利伊、皮翁比诺相继陷落；新教皇选举委员会要求塞萨尔公爵撤出罗马。众叛亲离，树倒猢狲散。
不久以前对他还战战兢兢的那些人，如今则嘲弄他，对他的失败表示庆幸——墙倒众人推。诗人们写了讽刺诗：
“不是粪土就是恺撒！”如果二者都是呢？
你已经是恺撒，很快就要成为粪土。
有一天，列奥纳多在梵蒂冈宫里跟威尼斯特使安东尼奥·朱斯蒂尼雅尼谈话——此人在公爵得势的日子里就曾预言，公爵“将像一堆干草燃烧之后灰飞烟灭”——谈起了尼科洛·马基雅弗利。
“他是否向您谈过自己关于国家科学的著作？”
“当然，不止一次谈过。尼科洛先生喜欢开玩笑。他永远都不会出版自己的书。难道有人写这种问题吗？给统治者出主意，在民众面前揭露政权的秘密，证明任何国家都是用司法的假面具掩盖着的暴力，而非其他——这无异于向母鸡传授狐狸的狡猾，给绵羊镶上狼的獠牙。但愿上帝保佑我们远离这种政治！”
“您认为尼科洛先生迷误了，会改变自己的想法吗？”
“丝毫没有这个意思。我完全同意他的见解。正如他所说的，需要的是行动，而不是空谈。假如他出版这本书，除了他本人之外，任何人都不会受到损害。上帝是仁慈的，绵羊和母鸡就像在此之前相信自己合法的主宰者狼与狐狸一样，今后也还会相信它们，它们倒是要谴责他那套魔鬼政治——狐狸的狡猾和狼的残忍。因此一切将跟以前一样。起码足够我们这个时代享用的了！”