夏季到了。邦蒂沼泽的恶性热病——疟疾在城里肆虐起来。7月末8月初，教皇的近臣中间没有一天不死掉一两个。
近日来，教皇惊惶不安，情绪沮丧。不过折磨他的倒不是对死亡的恐惧，而是很久即已开始的对卢克莱西娅的思念。他以前也曾产生过某种不可遏制的强烈渴望，那是一种盲目的和无法消除的欲望，类似于疯狂的精神状态，因此他很害怕这种精神状态：他觉得假如他不能立刻满足这种欲望，他就要被窒息而死。
他给她写信，哀求她来看他，哪怕是只待上几天也好，指望等她到来之后强制她留下来。她回信说，她的丈夫不放行。为了铲除最憎恨的最后一个女婿，老博尔吉亚本来可以不惜采取任何暴行，就像他已经铲除了卢克莱西娅另外那几个丈夫一样。可是费拉拉公爵却非同小可：他拥有全意大利最优秀的炮兵。
8月5日，教皇到阿德里安枢机主教在城外的别墅去了。晚餐时，尽管医生有所警告，他仍然吃了他所喜欢的富有刺激性的菜肴，喝了浓烈的西西里葡萄酒，晚上在外边欣赏夜景的时间过长，罗马晚上的空气虽然很清新，但也很有害。
第二天早晨教皇感到身体不舒服。后来，他走到开着的窗前，同时看见两起出殡—— 一起是他的一位侍从，另一起是胡利埃莫·赖蒙多。两个死者都是肥胖的人。
“一年的这个季节对于我们肥胖哥们来说是很危险的。”教皇说。
他刚说完，一只斑鸠飞进窗里，撞到墙上，撞蒙了，掉到教皇的脚下。
“不祥之兆！不祥之兆！”他嘀咕道，脸色煞白，立刻回到卧室去了。
夜间，他感到恶心，呕吐了。
医生们对疾病做出不同的诊断：有人认为是三度热病，有人认为是胆汁溢出，还有人认为是“中风”。全城流传着教皇中毒的传闻。
他日渐衰弱起来。8月16日，决定采用最后的治疗方法——服用由捣碎的宝石调配的药。可是病人服过这种药之后病情更加恶化。
一天夜里，他从昏迷中苏醒过来，开始在衬衣里摸索。亚历山大六世多年来一直佩戴着一个小巧的球形金质圣餐盒，里面装着“天主的血和肉”。占星术士为他占卜，说他只要随身佩戴它，就不会死。是他本人把这个圣餐盒丢失了，还是他身边有人希望他死而把圣餐盒偷去了——始终是个谜。他知道在任何地方都无法找到圣餐盒了，便合上眼睛，绝望而又温顺地说：
“就是说，我得死了。”“当然是！”
8月17日早晨，他感到濒死前的虚弱，让所有的人都退下，把他所宠爱的医生瓦诺泽主教叫过来，提醒他一个犹太人发明的疗法，医生曾经用这种方法给英诺森八世治病，这种疗法就是将三个婴儿的血液注入濒死者的血管里。
“圣上，”主教表示不赞同，“您清楚试验的结果如何？”
“清楚，清楚，”教皇嘟哝着说，“可是，没有成功也许是因为那些孩子已经七八岁了，据说得要最小的吃奶婴儿……”
主教没有回答。病人的眼睛暗淡了。他已经在说呓语：
“是的，是的，最小的……白白的……他们的血液干净，鲜红……我喜欢孩子……Siniteparvulos ad me venire．让小孩子到我这里来，不要禁止他们……”
基督全权代理人嘴里发出的这种呓语，甚至让最沉着的对一切都习以为常的主教感到全身一阵抽搐。
教皇单调地移动着手，仿佛是一个落水者绝望而疯狂地挥手求救，不过他是在胸前摸索，寻找丢失了的装着“天主的血和肉”的圣餐盒。
教皇患病期间一次也没有提到子女。他得悉塞萨尔也濒于死亡之后，无动于衷。问他是否希望向儿子或女儿转达他的遗愿——他默默地转过身去，仿佛是他终生如此喜欢的那些人对于他来说已经不存在了。
8月18 日，星期五的早晨，他向自己的忏悔神父卡里诺拉主教皮埃罗·甘保进行忏悔并且领了圣餐。
黄昏时念了倒头经。濒死者数次想要说话或者做个手势，可是不管如何努力，都没能办到。伊雷达枢机主教向他俯下身子，根据从他嘴里发出的十分微弱的声音，总算明白了教皇说的话：
“快……快……向保佑者圣母念诵祈祷词……”
虽然按照教会的礼仪，不应该给死者念诵这种祈祷词，可是伊雷达还是履行了朋友最后的遗愿，念了Stabat Mater Dolorosa《悲痛的圣母站在十字架下》：
圣母呀，你在各各他山上，
站在十字架的脚下，
你的儿子被钉死在这上面——
让人震惊，死亡痛苦的利剑
把悲痛母亲的灵魂刺穿。
他死了，你那温柔的儿子，
孤苦伶仃，孤立无援，
你的眼睛已经看见，
…………
贞女呀，你别抛弃我，
让我站到这十字架下，
这鲜血淋漓的十字架下，
你看见，我的心渴望受苦，
像你的儿子受苦一样，
圣洁的贞女呀，爱之源泉，
让我尽饮伤痛的苦难，
享受十字架上的痛苦。
分担你儿子的苦难，
以便燃烧着爱情之火，
死的时候受着熬煎，
我能在吾主死亡中
看见天堂的光荣！
亚历山大六世的眼睛里闪烁着一种难以表达的感情，仿佛他在眼前看见了自己的保佑之神玛丽亚。他尽了最后的努力，伸出双手，全身颤抖着，把上半身抬起来，用僵硬的舌头重复道：
“贞女呀，你别抛弃我！”一头倒在枕头上，他死了。