列奥纳多的第一幅作品是为佛兰德金绣丝幔所绘的画稿，这是佛罗伦萨市民送给葡萄牙国王的礼品。画的是亚当和夏娃的罪恶堕落。一棵天堂里的棕榈树画得如此完美，据看见过这幅画的人说，“一想到人何以能有这样的耐力，头脑里就变得一片漆黑”。作为恶魔的蛇变幻成女人的面孔，洋溢着迷人的美，仿佛是可以听见它说：
“不，你们不会死，因为神知道，你们吃这果子的日子，你们的眼睛就亮了，你们便能像神一样，知道善与恶。”夏娃把手伸向智慧树，嘴上带着大胆的好奇的微笑，就跟韦罗基奥雕塑的不相信耶稣能够复活因而用手指捅着受难的基督伤口的多马一样。
塞尔·皮埃罗先生在芬奇村有一家邻居，每次钓鱼和打猎时都曾得到他的帮助，有一次受他的委托，让列奥纳多在一块盾形木牌上给画点儿什么。这类盾牌一般都画着寓意画并写有铭文，用来装饰房子。
画家想要画一个怪物，像美杜莎的头似的，让人看见觉得恐怖。
他有一个房间，除他本人之外，任何人都不能进去，那里收藏着蜥蜴、蛇、蟋蟀、蜘蛛、蜈蚣、飞蛾、蝎子、蝙蝠以及其他一些形象丑恶的动物。他把这些动物躯体的各个部分加以放大，组成一个超自然的怪物，既是不存在的，又是现实的——逐渐地从现存的事物中培育出一种不存在的东西，犹如欧几里得或者毕达哥拉斯从一个定理中如此明确地推导出另一个定理一样。
画上一只怪兽从山缝里爬出来，它那黑亮光滑的环节状肚子在地上蠕动，仿佛是能够听到沙沙声。张着的大口喷着难闻的气味，两只眼睛喷着火焰，鼻孔冒着烟。但最让人惊奇不已的是这只怪物尽管让人惊恐，但又具有美的魅力，吸引着人。
列奥纳多不分昼夜地躲在这个上着锁的房间里，各种风干的毒虫蝎蛇散发的臭气毒化了室内的空气，让人难以呼吸。他本来对于一切难闻的气味都十分敏感，可是如今却完全不予理会。最后，他终于向父亲宣布说，画已经完成，可以拿去了。皮埃罗先生来了，列奥纳多让他在另一个房间里等着，自己回到工作室，把画放在一个木盒里，四周围上黑色衬布，关上盒盖，只让一缕光线直接射到画面上，然后请父亲进来。塞尔·皮埃罗走进来，一看，便惊叫着往后退去：他觉得他在面前看见一个活生生的妖怪。画家瞪着眼睛观察父亲脸上的恐惧如何变换成惊讶，便笑着说道：
“画达到了目的：其作用正像我所设想的那样。拿去吧——画好了。”
1481年，列奥纳多受圣多纳托修道院僧侣们的委托，画一幅祭坛画《博士的朝拜》的圣像。
他在这幅圣像的草图中表现出对解剖学的精湛知识，善于通过人体动作来表现其感情的卓越能力，他以前的任何画家都不曾有过这种能力。
画的背景仿佛是古希腊生活的形象——欢乐的游戏、骑士的角逐、美丽的裸体少年、只残留着摇摇欲坠的拱门和楼梯的庙宇废墟。圣母抱着圣婴耶稣，坐在油橄榄树荫里的石头上，脸上露出天真怯懦的微笑，陌生的国家的国王使臣们送来珍宝——乳香、没药和黄金，这些人世间的珍贵礼品都放在圣婴诞生的那个马槽里。圣母仿佛是对此感到奇怪。博士们都很疲惫，被千年的智慧压弯了腰，低着头，用手遮着视力不佳的眼睛，看着超过一切奇迹的奇迹——神在人身上的显现，于是跪倒在神的面前，神对他们说：“我实在告诉你们，你们若不回转，变成小孩子的样子，断不得进天国。”
列奥纳多在这最初的两幅作品中仿佛是勾画出他的世界观的整个轮廓：在《罪恶的堕落》中——通过蛇的智慧表现了理性的胆大妄为；在《博士的朝拜》中——在信仰的温顺中表现了深深的纯朴。
不过，他没有把这幅画画完，他后来的作品中也几乎没有一幅是完成的。为了追求不可企及的完美无缺，他给自己增添了许多画笔所无法克服的困难：用佩特拉克的话来说，“渴得过分，难以止渴”。
塞尔·皮埃罗先生的第二房妻子弗兰切斯卡夫人红颜薄命，玉陨香消。他又第三次续弦，娶塞尔·弗兰切斯科·迪·古尔埃莫之女玛格里塔为妻，得到三百六十五佛罗伦的嫁妆。继母不喜欢列奥纳多，特别是在她生了两个儿子——安东尼奥和朱利亚诺因而给丈夫带来莫大的幸福之后。
列奥纳多一向滥花钱，经常一文不名。塞尔·皮埃罗先生尽管并不慷慨大方，但还是接济他。玛格里塔夫人不停嘴地责骂丈夫，认为他剥夺了合法继承人的财产，“给了那个弃儿、魔鬼山羊哺育大的狗崽子”——她是这样叫列奥纳多的。
在韦罗基奥画室的同学中间以及别的画室里，他也有许多敌人。其中的一个发现老师和这个学生之间存在着非同寻常的友谊，便写了一封匿名告密信，诬告师生二人进行同性恋。造谣中伤让人真假难辨，年轻的列奥纳多在佛罗伦萨青年中间是首屈一指的美男子，由于这种谣言便对女人退避三舍。一个同时代的人说：“他那副美丽的外貌光彩照人，任何一个心中布满愁云的人一见到他，就会豁然开朗起来。”
就在那一年，列奥纳多离开了韦罗基奥的画室，自己一人单独生活。于是又有另一些谣言纷纷四起，说列奥纳多“不信神”，鼓吹“异端邪说”。他住在佛罗伦萨越来越艰难了。
塞尔·皮埃罗先生从洛伦佐·美第奇那里给儿子弄到手一项优厚的订画工作。可是列奥纳多不会迎合他。洛伦佐要求自己的下属对他奴颜婢膝，而且还得采取高雅精巧的形式。他不喜欢那些过于狂妄和放荡不羁的人。
列奥纳多由于无所事事而十分苦闷。他甚至通过埃及苏丹凯伊特贝驻佛罗伦萨公使馆跟一名叙利亚高官进行秘密谈判，想要到叙利亚去出任宫廷总建筑师，尽管他深知，为此必须脱离基督教而接受穆斯林信仰。
只要能够离开佛罗伦萨，他随便到什么地方去都不在乎。他感到，如果留在这里，他就得毁灭。
一个偶然的机会救了他。他发明一种马头形的多弦银诗琴。“豪华者”洛伦佐本来酷爱音乐，很喜欢这个诗琴的形状和声音。他建议发明者赴米兰把诗琴赠送给伦巴第公爵洛多维科·斯福尔扎·摩罗。
1482年，列奥纳多已到而立之年，离开佛罗伦萨前往米兰，但身份却不是画家，而只是宫廷乐师。他在行前给摩罗公爵写了一封信，其中写道：
尊敬的殿下，本人研究了目前发明的各种军械，认为与当今普遍使用者皆无重大区别。有鉴于此，决定恳请殿下允许本人展示自己的技艺之秘密。
他一一列举了自己的各项发明，其中有异常轻便而又不能焚毁的桥梁；无须借助于“崩塌”巨炮而能摧毁任何城堡和要塞的新方法（只要是其地基没有打进石头层里），无声无息而又迅速便当地在护城河与河床底下挖掘地道，能够冲入敌阵的任何力量都无法抵御的战车；“非常美观而又适用的”新型臼炮、火炮、“崩塌”巨炮、攻城槌、大型金属炮弹和其他“功能独特的”武器；尚可根据某种情况随时发明新的器械，也可为海战发明防御性的和进攻性的武器以及能抵御铁弹和石弹的舰艇；配制任何人都闻所未闻的炸药。
他最后写道：
和平时期，本人尚可在建筑方面满足殿下之需要，可建造民宅和公共建筑物，尚可开凿运河和修筑水库。
在大理石、铜、黏土的雕塑艺术方面和绘画方面，不拘任何要求，本人皆能完成，而且不论何人，皆能与之相媲美。
为了纪念殿下的父王和整个福斯尔扎家族之骄傲，应为之塑一铜像，大公应该骑着骏马，以志永久之荣耀，本人可承担浇铸青铜之任务。
如认为上述各项发明不可信，本人可在殿下城堡花园中或殿下随意指定之其他任何地点进行演示，以供殿下目睹。殿下最顺从的奴仆列奥纳多·达·芬奇谨上。
当他在绿色的伦巴第平原上第一次看见阿尔卑斯山的雪峰时，他感到新的生活开始了，这块异国的土地将成为他的故乡。