朱元璋建立明朝后，十分重视驿站建设，规定驿传由兵部下属的驾部负责，指示兵部大臣必须重视驿站建设：“驿传所以传命而达四方之政，故虽殊方绝域，不可无也。”规定地处交通要道的驿站设马80匹、60匹、30匹，其余驿站设马20匹、10匹、5匹，同时备有相同数量的驴。元代驿站的日常工作由专门的站户承担，驿站所需的费用和差役，出自站户和附近的农牧民，使得赋役沉重。朱元璋出身农民，了解这些弊端，采取了一些措施来减轻驿路经过州县的负担。首先是规定驿站“专在递送使客，飞报军务，转运军需等物”。有一次，吉安侯陆仲亨从陕西回京城（应天府）时，自说自话乘驿归来，破坏了朱元璋定下的规矩。朱元璋大光其火：“怒责之曰：中原兵燹之余，民始复业，籍户买马艰苦甚矣。使皆效尔所为，民虽尽鬻子女，买马走递，不能给也。”此后，明确规定：“凡公、侯、驸马奉命出使，其仆从及诸藩府使人，无符验者不得擅乘驿传船马，违者罪之。”指令兵部在全国各地张榜公布这条规定。其次是减免驿路经过各县的田租。朱元璋认为马夫出资买马，还要早夜提供服务，比其他各种劳役都要辛苦，因而建议大臣们，是否可以按照驿路的繁忙程度，适当减免相关各县的田租。大臣们讨论后认为：“自京师会同馆至宿州，为驿十三，南至京师，西出秦晋，北抵燕蓟，其劳最甚，田租宜全免。自百善道至郑州，当陕西、山西二道，其劳为次，宜免三分之二。自荥阳至陕西、山西、北平，为驿一百二十一，其劳又次之，宜免三分之一。”从京师（应天府）至宿州驿路，因前往北方各省驿路均经过此地，而且当时军事重心也在北方，驿站的使用率特别高，百姓花费在购买驿马上的资金很多，差役繁重，所以被减免全部田租。
北京至十三省各边路图
全国最大的驿站是京师的会同馆。洪武初年，改南京公馆为会同馆。永乐年间，改设于北京。正统六年（1441年），北京会同馆定为南、北两馆。北会同馆在澄清坊大街东，正统六年盖造，弘治五年（1492年）改作，共有房屋376间。南会同馆在东江米巷玉河桥西街北，同样建于正统六年，弘治五年改作，共有房屋387间。北馆有馆夫300名，南馆有馆夫100名，专供做饭等服务性工作。
会同馆是国内少数民族首领或外国使臣赴京时的休憩之处。国内少数民族首领或外国使臣前来朝贡，由地方上的驿站护送到京，礼部派官迎接，下榻于会同馆。凡是辽东女真等部，西域吐鲁番、哈密等王以及回族首领，云南、贵州、湖广等省境内的土官、少数民族首领，均下榻在北馆。瓦剌、朝鲜、日本、安南等海外各国的使臣，照例安顿在南馆。第二天，使者或穿明朝赐给的朝服，或穿本国、本民族服装，前往奉先殿朝见皇帝。明朝政府还规定，前来朝贡的少数民族首领或外国使臣，都必须到规定的市场进行交易，不容许在一般的街市上进行买卖，违者追究会同馆陪同人员的责任。会同馆配备有60名通事，负责做下列国家和少数民族的使者或头领进京时的翻译：女真7名，鞑靼（即蒙古）7名，回回7名，云南百夷（傣族等）6名，西番（即西藏）5名，朝鲜国5名，日本国4名，暹罗国（泰国）3名，占城国（越南中部）3名，安南（越南）2名，爪哇国2名，琉球国2名，畏兀尔2名，缅甸1名，真腊国（柬埔寨）1名，河西（唐古特）1名，苏门答腊国1名，满剌加国1名。两馆共备马171匹、驴173头，以为过往官吏和贡使等人提供马匹和交通工具。当马匹不够时，可临时从其他地方调拨。
各条驿路上的驿站，在宣德年间明朝版图最盛时，全国设有水陆驿站1357处，约60里至80里置一驿，驿道总里程约9万里，相当于今天的4万多公里。驿站分为马驿和水驿两种，统称“水马驿”，置于交通干线和通衢大道。驿站所备的驿马、船舶等交通工具的数量，按照该驿的繁忙程度决定，多条驿路共同经过的交通干线旁的驿马，分为80匹、60匹、30匹三种，只有一两条驿路经过或者省内支路旁的驿站，分别为20匹、10匹、5匹。马匹按其品种之优良，分为上、中、下三等，各悬挂小牌，写明等级，凭符牌应付。各站的人夫、经费定额，都是由马匹的多少决定。在福建、广西等地，受自然条件的限制，马匹不易存活，改为由人力递送。水驿预备的船只，也是要道所备较多，分别为20只、15只、10只不等，次道设有7只或5只。每船设水夫10名。如有军务，以多桨快船飞报。驿站备有铜铃，遇到紧急公文，将铜铃悬带在马上，飞骑传送。前方驿站听到铃声，随即准备。当驿马一到，便由这一站的驿夫带上公文，乘马飞驰。公文由此一站接一站地送到京师。
掌管驿站的中央机构，为兵部的车驾清吏司，“掌卤簿、仪仗、禁卫、驿传、厩牧之事”。各省的管理机构为驿传道。各驿设驿丞，“明驿丞，典邮传迎送之事。凡舟车、夫马、廪糗、庖馔、禂帐，视使客之品秩，仆夫之多寡，而谨供应之。支直于府若州县而籍其出入”。
南京至十三省边路图
朱元璋不但关心驿站的物质建设，还从文化建设的角度抓了两件与驿站有关的事。一是给驿站改名。元代的站赤名称大多采用俚语俗称，朱元璋要求翰林院的儒臣给这些驿站改名，使站名的内涵丰富些，于是改扬州府驿为广陵驿，镇江府驿为京口驿，一次性改了232个类似的驿名。二是指示翰林院儒臣与兵部等有关部门共同编了一本记载驿路的书——《寰宇通衢》。洪武二十七年（1394年）八月，这部书终于编纂而成，《太祖实录》专门记载了该书的内容提要：
修《寰宇通衢》书成。时，上以舆地之广，不可无书以纪之，乃命翰林儒臣及廷臣以天下道里之数，编类为书。其方隅之目有八：东距辽东都司，陆行为里三千九百四十四，马驿六十四，水陆兼行为里三千四十五，驿四十；又自辽东东北至三万卫马驿四，为里三百六十；西极四川松潘，陆行为里五千五百六十，马驿九十二，水陆兼行为里八千三十，驿一百有四；又西南距云南金齿，陆行为里六千四百四十四，马驿一百，水陆兼行为里八千三百七十五，驿一百一十三；南踰广东崖州，水陆兼行为里六千六百五十五，驿七十有八；又东南至福建漳州府，水陆兼行为里三千五百二十五，驿五十四；北暨北平大宁卫，为里三千六百一十四，马驿五十三，水陆兼行四千二百四十五，驿六十一；又西北至陕西甘肃，为里五千五十，马驿八十一，水陆兼行为里六千七百二十，驿九十六。布政司十三：浙江、福建、江西、广东之道各一：浙江水驿十三，为里九百四十八；福建水马驿四十一，为里二千八百四十五；江西水驿十五，为里一千五百二十；广东水马驿四十五，为里四千三百九十。河南、陕西、山东、山西、北平、湖广、广西、云南之道各二：河南水驿三十一，为里二千八百四十五，马驿二十二，为里千一百七十五；陕西水马驿五十一，为里四千一百，马驿四十二，为里二千四百三十；山东水马驿二十九，为里千九百一十五；马驿二十六，为里千四百八十四；山西水马驿五十，为里四千三十，马驿四十一，为里二千三百八十；北平水马驿四十七，为里三千四百四十五，马驿三十九，为里二千三百六十四；湖广水驿十八，为里一千七百三十；马驿二十六，为里一千五百三十五；广西水驿五十三，为里四千四百六十，水马驿六十四，为里四千二百六十五；云南水马驿九十六，为里七千二百，马驿八十三，为里五千二百七十五。四川之道三：水驿九十四，为里七千二百六十五，马驿八十二，为里四千七百九十五，水马驿七十，为里五千九百。时天下道里纵一万九百里，横一万一千七百五十里。此其大略也，四夷之驿不与焉。
其中的“又自辽东东北至三万卫马驿四，为里三百六十”一句，《寰宇通衢》原文为“东北至开原，其路有二：马驿六十八驿，四千三百四十里；水马驿四十四驿，三千四百五里”，三万卫即开原，里程相同。
《寰宇通衢》所载直隶（此后的南直隶）驿路，多为明朝其他史籍所未载。以京城应天府为中心，至每个府、直隶州均有驿路：至镇江府有两条驿路，一路水驿二驿，二百一十里，一路马驿三驿，一百九十里；至常州府水驿五驿，四百一十里；至苏州府水驿七驿，五百九十里；至松江府水驿十驿，八百里；至扬州府水驿三驿，二百二十里；至淮安府水驿八驿，五百四十里；至凤阳府有两条驿路，一路水驿十四驿，一千三十五里，一路马驿九驿，二百七十里；至徐州也有两条驿路，一路水驿十七驿，一千一百里，一路马驿十五驿，七百五十里；至太平府有两条驿路，一路水驿二驿，一百五十里，一路马驿二驿，一百二十里；至和州亦为两条驿路，一路水驿三驿，二百四十里，一路马驿四驿，一百八十五里；至庐州府两条驿路为水驿五驿，五百一十里，马驿九驿，四百九十五里；至池州府水驿六驿，六百里；至安庆府水驿八驿，七百四十里；至宁国府水驿四驿，四百二十里；至徽州府水驿五驿，七百二十里，至广德州水驿五驿，六百里。
永乐帝朱棣迁都北京后，京师（北京）因其首都地位，逐渐成为全国的道路交通中心，驿路通往南京和各省。南京则因政治地位下降，通往南直隶所属各府的驿路多被裁撤。