反对王莽政权的农民起义，首先发生在北方边郡地区。王莽为了出击匈奴而进行的征发，在边郡比在内地更为严重。边境数十万驻军，不但仰给边民供应，而且还大肆骚扰，边民不堪其苦，铤而走险，聚众反抗。始建国三年（公元11），边民弃城郭流亡，随处暴动，并州、平州一带更为猛烈。天凤二年（公元15），五原、代郡民举行暴动，数千人为群，转入旁郡。
接着，黄河流域和长江流域也相继出现了农民暴动。天凤四年，临淮人瓜田仪在会稽长洲（今江苏苏州西南）起义，出没于湖海之间。同年吕母在海曲（今山东日照）起义，杀县令，入海坚持战斗。此起彼伏的暴动，预示大规模的农民战争即将来临。
天凤年间，荆州一带遇到连年的大饥荒，农民相率到野泽中掘荸荠为食。他们人数越聚越多，形成一支武装力量，推新市（今湖北京山境）人王匡、王凤为首领，不时攻击附近的乡聚。他们隐蔽在绿林山中（今湖北京山北），因而被称作绿林军。几月后，绿林军发展到七八千人。但是那时他们还没有攻城略地的打算，只盼望年成好转，能够返回田间。
地皇二年（公元21），王莽的荆州牧发兵进攻绿林军，绿林军出山迎击获胜，部众增至数万人。地皇三年，绿林山中疾疫流行，绿林军出山。一支由王常、成丹等率领，西入南郡（治今湖北江陵），称下江兵；另一支由王匡、王凤、马武等率领，北上南阳，称新市兵。新市兵攻随县时，平林人陈牧、廖湛率众响应，于是绿林军中又增添了一支平林兵。汉宗室刘玄这时也投身于平林兵中。
南阳大地主刘縯、刘秀兄弟也是汉宗室，他们以“复高祖之业”相号召，联络附近各县地主豪强，并且把宗族、宾客组成一支七八千人的军队，称为舂陵军，参加反对王莽的行列。舂陵军与王莽军接战不利，乃与向北折回的下江兵约定“合纵”。这时绿林军连败莽军，发展到十多万人。绿林军领袖为了扩大影响，于宛城南面的淯水上拥立刘玄做皇帝，恢复汉的国号，年号更始（公元23）。刘玄在宗室中是没落的一员，参加起义虽早，却无兵权。绿林军领袖拥刘玄为帝，这是他们受到刘汉正统思想影响的表现；但是立刘玄而不立野心勃勃的刘縯，又是绿林军领袖疏远刘縯、刘秀的结果。
绿林建号以后，王莽发州郡兵四十二万，由王邑、王寻率领，阻击绿林军。六月，王莽军前锋十多万人，围绿林军于昆阳（今河南叶县）。绿林军八九千人，由王凤、王常率领，坚守昆阳，刘秀则突围征集援兵。那时昆阳城外围兵数十重，列营百数，围兵挖掘地道，又用撞车攻城，积弩乱发，矢下如雨。刘秀等十三骑突出围城，发郾、定陵营兵数千人援昆阳，王邑、王寻一战失败，王寻被杀。城中守军乘势出击，里外合势，莽兵大溃，士卒相践踏，奔走百余里。绿林军在这一战役中夺获军实辎重车甲珍宝，不可胜数。这就是中国历史上著名的以少胜多的昆阳之战。昆阳战后，海内闻风响应，起兵诛杀牧守，自称将军，用汉年号，以待更始诏命。显然，这次战役对于绿林军入关和王莽覆灭，起了决定作用。
刘秀在昆阳之战中立了功绩，刘縯又夺得宛城，势力逐渐凌驾农民军，因此新市、平林诸将劝更始帝把刘縯杀了。接着，绿林军分兵两路进击王莽。一路由王匡率领，攻克洛阳。更始帝在洛阳派遣刘秀到黄河以北去发展势力，刘秀北上后，逐步脱离了农民军的控制。另一路由申屠建、李松率领，西入武关。析县人邓晔起兵攻下武关，迎入绿林军，合兵直取长安，关中震动。这时长安发生暴动，王莽被杀，长安被绿林军迅速攻克。更始二年初，更始帝迁都长安。
进入长安的绿林军纪律严明，府库宫室一无所动，长安市里不改于旧。绿林军瓦解了一批关中的豪强武装，迅速平定三辅。但是不久以后，更始帝自己首先沉醉在宫廷生活中，地主儒生大肆活动，起义军内部离心离德的现象便逐渐出现了。
比绿林军发动起义稍后，琅邪人樊崇等在莒县起义。樊崇作战勇敢，青、徐各地起义领袖逄安、徐宣、谢禄、杨音等都率部归附他。他们在泰山、北海一带进行斗争，击败田况所部莽军。参加这支起义军的都是为饥饿所迫的农民，他们同绿林军一样，起初并无攻城徇地的意图。他们因袭汉朝乡官、小吏称号，把各级首领分别称为三老、从事、卒史，彼此之间以巨人相呼。他们没有文书、旌旗、部曲、号令，口头相约：“杀人者死，伤人者偿创。”为了作战时与敌人相区别，他们把眉毛涂红，因而获得赤眉军的称号。
公元22年，王莽派太师王匡和更始将军廉丹，率军十多万，进攻这一支起义军。王匡、廉丹的军队残害百姓，十分横暴，百姓作歌道：“宁逢赤眉，不逢太师（王匡），太师尚可，更始（廉丹）杀我。”赤眉军在成昌（今山东东平）击败莽军，杀廉丹，势力大为扩展。当刘玄进入洛阳时，赤眉军也在中原活动，樊崇等二十多人还接受了刘玄的列侯封号。刘玄排斥赤眉，樊崇等人乃脱离刘玄，转战于今河南一带。
赤眉军虽然连战获胜，但是部众思归。赤眉领袖认为部众回乡必散，于是率领他们西攻长安。公元25年，赤眉军进至华阴，有众三十万。赤眉领袖在巫师怂恿下，在军中找到一个没落的西汉宗室、十五岁的牛吏刘盆子做皇帝。接着，赤眉军进攻长安，推翻了刘玄的统治。
赤眉入关时，刘秀也派兵向关中进发。在此之前，当刘秀于更始元年（公元23）冬渡河北上时，黄河以北有铜马、大彤、高湖、重连、铁胫、大枪、尤来、上江、青犊、五校、檀乡、五幡、五楼、富平、获索等部农民军。他们各领部曲，或以山川土地为名，或以军容强盛为号，据说有数百万人。除了农民军以外，各地豪强地主武装和王莽的残余势力也还不少。豪强地主在邯郸立诈称成帝之子的卜者王郎为帝，声势最大。刘秀依靠信都（治今河北冀州）太守任光、昌成（今河北冀州西北）人刘植、宋子（今河北赵县东北）人耿纯等地主武装的支持，又得到上谷（治今河北怀来东南）太守耿况、渔阳（治今北京密云西南）太守彭宠的援助，击败了王郎。更始帝派人立刘秀为萧王，并令他罢兵去长安。刘秀羽翼已成，拒不受命，留在河北坐观关中的变化。他逐个吞灭了铜马、高湖、重连等部农民军，关中一带把他称作“铜马帝”。
公元25年，当赤眉军迫近长安时，刘秀在鄗县（今河北高邑东南）之南即皇帝位（光武帝），沿用汉的国号，以这一年为建武元年。不久，刘秀定都洛阳，史称东汉。同年九月，赤眉军入长安。长安附近的豪强地主隐匿粮食，武装抵制赤眉军。赤眉军粮尽不支，西走陇阪，寻找出路。赤眉军在那里受到割据势力隗嚣的阻挡和风雪的袭击，折返长安，引众东归。这时，刘秀的军队已经扼守殽函地区，截断了赤眉军东归道路。赤眉军奋勇力战，但终因粮尽力绌，于建武三年（公元27）春失败。
汉光武帝刘秀继续镇压河北农民军余部，并削平各地的割据势力，于建武五年统一了北方的主要地区。建武九年他平定了割据天水的隗嚣，建武十二年平定了割据蜀地的公孙述，实现了全国的统一。