君士坦丁皇帝多次表示要恢复阿里乌斯在正统基督教会的地位，埃及大主教在年轻时就对这个主张坚决持反对立场。皇帝尊重阿塔纳修斯坚决的态度，可能也原谅了他的言行。阿里乌斯派把他视为实力最强大的敌人，不得不暂时掩饰心中的仇恨，暗中准备对他发起远距离的间接攻势。他们到处散布流言蜚语，把这位大主教说成骄纵任性和专横跋扈的暴君，公然指控他与梅勒提乌斯那批搞分裂的追随者，一起破坏尼西亚大公会议核定的协议。阿塔纳修斯公开表示，他反对接受屈辱的和平，而皇帝竟听信谗言，相信阿塔纳修斯曾滥用宗教和行政职权，对那些可恶的分裂分子进行迫害；说他曾经在马里奥提教堂里，打碎一个圣餐杯，犯下亵渎神圣的罪行；说他曾经残酷鞭打或关押了梅勒提乌斯那一派的六个主教；说该派的第七位主教阿尔塞尼乌斯被埃及大主教所谋杀，或至少被砍去手脚。
君士坦丁把这些有损阿塔纳修斯荣誉和生命的控告，通知他的兄弟达尔马提亚，也就是镇守在安条克的监察官。于是在恺撒里亚和提尔相继召开两次宗教会议，东部的主教都得到指示，要他们在前往耶路撒冷参加新建的基督复活教堂庆典仪式前，先对阿塔纳修斯的案子做出判决。这位大主教可能深信自己清白无辜，但是他感觉到，提出控告的仇恨情绪同样也会左右审判的进程，进而做出不公正的判决。于是他表现得非常机警，拒绝出席敌人为他安排的法庭，对恺撒里亚宗教会议的开会通知不予理会，而且运用计谋拖延了很长一段时间。终于皇帝说出重话，如果他再拒不出席提尔会议，就用违抗圣旨的罪名加重处分，他在这种情况下只有顺从皇帝专横的命令。当阿塔纳修斯作为50名埃及主教的领队，从亚历山大里亚港开始航行之前，他采取明智的做法，和梅勒提乌斯派结成同盟。受到诬告说被他杀害的阿尔塞尼乌斯其实是他的好友，隐匿在随行人员之中。
提尔会议由恺撒里亚的欧西比乌斯主持，就他的学识和经验来看，可以说是热情有余而机智不足。人数众多的阿里乌斯派，喋喋不休地叫嚷对杀人犯和暴君的咒骂。阿塔纳修斯装出不敢争辩的样子，使他们更加得意忘形地大声嚣闹，这时阿塔纳修斯平心静气等待决定性的时机，好把安然无恙活着的阿尔塞尼乌斯请到大会中来。还有一些指控因为性质关系，使他无法做出如此明确的令人满意的回答，但是这位大主教却也有办法证明，说他打碎圣餐杯的那个村子，从来既没有教堂，也没有什么圣坛，更没有什么圣餐杯。但是，已经秘密决定要给敌人定罪的阿里乌斯派，试图借助司法形式来掩盖违法的行径。大会指派一个由六位代表组成的教士委员会当场搜集证据，但是这种做法遭到埃及主教的强烈反对，因而又引起一阵打斗争吵和公然作伪证的行动。在来自亚历山大里亚的代表离去以后，会议依靠多数派的投票，做出对埃及大主教降职和流放的判决（330 A.D.）。这份用最恶毒的语气写成的充满怨恨和报复心理的决议，随即被呈送给皇帝和正统基督教会。而在这个时候，那些主教马上恢复温和及虔诚的仪态，仿佛他们都是前往耶稣墓地的朝圣者。
阿塔纳修斯并没有因为顺从或默认了教会审判官的不公正审判而就此罢休。他决心要冒险一试，看看皇帝是否能听到真理的声音，因而在提尔最后判决尚未公布之前，无所畏惧的大主教匆匆登上即将扬帆开往京城的船只。如果他正式提出觐见皇帝的要求，可能会遭到拒绝或者借故推辞，因而阿塔纳修斯根本不让别人知道自己的到来。他耐心等待君士坦丁从附近一处别墅返回皇宫，看到皇帝骑马在君士坦丁堡的主要街道上走过，他便立即勇敢地站出来挡住面带怒容的君王。如此奇特的出现方式使皇帝感到惊奇和气愤，命令卫兵把强行求见的人赶走，但他同时也不由自主地对眼前之人产生了相当的敬意，暂时缓和了恼怒的情绪。主教唤醒君王的良心，请求他主持公道，傲慢的皇帝被主教的勇敢和口才所折服。君士坦丁怀着公正和关注的心情，聆听着阿塔纳修斯的陈述，马上下令让参加提尔会议的人员前来说明定谳的理由。要不是欧西比乌斯派人士想尽办法，又为大主教编造一个不可原谅的罪行，说亚历山大里亚的粮船向新都城运送居民赖以为生的谷物时，被阿塔纳修斯运用阴谋诡计加以拦截和扣押，否则阿里乌斯派恶意的审判可能会被揭穿。皇帝认为送走一个深获民心的领袖可以确保埃及的平静，倒是对此感到满意，但他拒绝任命新的大主教来接替空出来的职位。皇帝犹豫不决地考量了很长一段时间，最后对他的判决是有所戒备的隔离（336 A.D.），而不是带来羞辱的流刑。阿塔纳修斯被送到高卢边远行省，但在特里夫的宫廷里受到殷勤的接待，他在那里度过了28个月的时光。皇帝的过世改变了整个政局，年轻君王的统治较为松散，小君士坦丁发布措辞非常谦虚的诏书，让阿塔纳修斯回到故乡，恢复原职（338 A.D.），皇帝的礼遇充分肯定可敬客卿的无辜和才华。
年轻皇帝的逝世使阿塔纳修斯遭受第二次迫害（341 A.D.），意志薄弱的东部君王君士坦提乌斯很快成为欧西比乌斯派的秘密同谋。这一派的90名主教借口为大教堂举行庆典在安条克集会，制定二十五条语意含混的信条，稍稍带有半阿里乌斯派的色彩，至今仍对希腊的正统派教徒起约束作用。会议做出一项外表看起来很公正的裁示，任何一位被宗教会议免职的主教，在未经过同等级另一次宗教会议判定无罪之前，均不得重新行使教会职权。这条教规立即被用在阿塔纳修斯身上，安条克会议宣布了这项决定，或者说是对他的免职已获得批准。一个名叫格列高利的外乡人接替他的位置，埃及行政长官费拉格利乌斯受命，运用行省的民政和军事力量支持这位新主教。
迫于亚细亚高级教职人员的阴谋陷害，阿塔纳修斯离开亚历山大里亚，在梵蒂冈圣洁的门槛外度过三年放逐和诉愿的生活。他刻意苦读钻研拉丁语文，很快就能用拉丁文与西部的教士谈判有关问题。他讲出合乎身份的外交辞令，使高傲的尤里乌斯改变态度，完全听从他的意见。罗马主教终于接受他的上诉，将这起案件看成属于教廷管辖范围内的特殊案件，并在一个有50名意大利主教参加的会议上，一致肯定了他的清白和无辜。等到第三年末了，君士坦提乌斯皇帝虽然荒淫无道，仍旧关心正统基督教会的信仰问题，在米兰的皇宫召见了这位大主教。金钱的力量推动真理和正义的事业，君士坦斯的大臣向皇帝建议，召开一次基督教教士大会，用来取代正统基督教会代表会。来自西部的94名主教和来自东部的78位主教在撒尔底迦集会，这个地方位于两个帝国的交界处，但是在阿塔纳修斯保护人的管辖范围之内。他们之间的辩论很快就变成充满敌意的争吵，亚细亚的教士担心自己的人身安全，全部退到色雷斯的菲利普波利斯。于是在这两个敌对的会议上，彼此把对方看作仇人进行毫不留情的攻击，谴责对手是上帝之敌。两个会议决定的信条，都得到各自所在行省的批准和发行。于是，在西部被奉为可敬圣徒的阿塔纳修斯，在东部则被斥为可恶的罪犯。撒尔底迦会议第一次透露出希腊和拉丁教会之间的不和与分裂，由于在信仰上发生偶然的差异，以及在语言上无法克服的隔阂，最后终于分离。
阿塔纳修斯第二次在西部流放期间，经常在卡普阿、洛迪、维罗纳、帕多瓦、阿奎莱亚和特里夫等地获得皇帝召见。一般都由当地教区主教帮助安排召见事宜，御前大臣总站在神圣觐见厅的幔帐或窗子前，这样一来，大主教抱着始终如一的谦恭态度，庄重地提出申诉，这些受到尊敬的证人便可加以证实。当然，他就是出于谨慎的考量，也会使用温和而尊敬的语气，这才符合一个臣民和主教的身份。但在与西部君王友善的会见中，阿塔纳修斯也可能对君士坦提乌斯的错误表示失望，肯定大胆指控他的宦官和阿里乌斯派大主教的罪行，为正统基督教会所遭受的不幸和危险表示痛心，鼓励君士坦斯在宗教热情和荣誉方面能追随他的父皇。这位皇帝宣称，他决定将欧洲的武力和财力用于推展正统基督教会的事业，并说他要写一封信给他的哥哥君士坦提乌斯，明确表示自己的态度，告诉他如果不同意立即恢复阿塔纳修斯的职务，就会亲自率领军队和舰队去亚历山大里亚，把阿塔纳修斯请上主教宝座。
这场可怕的宗教战争，由于君士坦提乌斯及时让步而得以避免，东部皇帝只得降贵屈尊向他曾伤害过的臣民请求和好。阿塔纳修斯保持着傲然的姿态并不回应，直到接连收到三封信，确实保证自己能得到东部君王的保护、善意和尊敬。君士坦提乌斯在信中请阿塔纳修斯回去继续担任大主教职务（349 A.D.），甚至不惜自贬身份预先提出，可以要求几位主要大臣为他的真诚做证，这种真诚还表现在更为公开的行动：他向埃及发出严格的命令，召回阿塔纳修斯的追随者，恢复他们的权利，宣告他们无罪，从一切文书卷案中，销毁欧西比乌斯派得势时期所留不合法的审判记录。无论基于正义和颜面，在提出的要求全都得到许诺和保证以后，阿塔纳修斯大主教轻松穿过色雷斯、亚细亚和叙利亚的几个行省缓慢前进。一路上东部的主教对他非常恭敬，却只会激起他的厌恶，这种虚伪的表面功夫无法蒙骗他看穿世情的眼光。他在安条克晋见君士坦提乌斯，用谦恭而坚定的态度接受君主的拥抱和辩解。皇帝要求在亚历山大里亚为阿里乌斯派保留一个教会，他提出了一个条件来驳回这个要求，那就是除非在帝国其他的城市，对他那一派也能如此宽容。他的回答如同出于独立自主的亲王之口，只是显得比较温和与公正而已。这位大主教进入首府的情景完全像一次凯旋式，久别重逢和遭到迫害使得亚历山大里亚的居民对他备感亲切。他原来就能严格执行的权威，现在更加牢固地树立起来，他的名声从埃塞俄比亚到不列颠传遍整个基督教世界。