弘治十八年（公元1505年）四月，孝宗皇宗患病多日，身体每况愈下，已是残灯将灭。熬到五月六日中午时分，便在群臣和太子的痛哭声中去世了。五月十八日，15岁的皇太子即位，以第二年为正德元年，新继位的皇帝即朱厚照，后世庙谥号武宗毅皇帝。
朱厚照的童年是无忧无虑的，他惟一的弟弟朱厚炜三岁时就夭折了，因此他在当太子期间不像前几朝那样，宫廷中充满了争夺储位的尔虞我诈，刀光血影。
朱厚照刚入学时的表现还相当不错。诸儒臣更番进讲子史经籍，时间安排得也很紧，他常常一听就是一天，非常入迷。讲官下课时，他必要拱身致敬，作揖告别。次日，掩卷朗读所学功课甚为流畅。
出于对太子学业的关心，孝宗余暇也爱到学宫去走走看看，提一些问题让朱厚照回答。朱厚照每次听说父亲来了，都立即率宫僚趋前迎接，按照学过的礼节，恭恭敬敬地行事，用心回答父亲的提问。对此孝宗感到很满意。为了使这个嫡出独子增长见识，孝宗外出的时候，总爱将他带上。但谁知这一良好的愿望并没有带来良好的结果。频繁的外出给朱厚照提供了认识皇宫之外世界的机会，使他顿感宫中学屋一方天地的狭小，慢慢书屋失去了往日的吸引力，讲官们的妙语连珠也变得枯燥无味。他就像飞出樊笼的小鸟，再也不愿回到笼中去了。朱厚照心猿意马，于学业上开始疏懒起来。本来太子的游戏时间和种类是不少的，像踢线球、斗蟋蟀、角觝、百戏这些，都是朱厚照熟悉的消遣方式，但这与置身于皇家林苑之中放鹰纵犬、泛舟逐流，个中滋味毕竟不大一样，况且朱厚照已经不是牙牙学语的孩子，他需要更多、更新鲜、更富刺激性的游戏方式。也许侍卫在孝宗身边的那些纠纠武夫给他的印象太深，朱厚照对兵器愈来愈感兴趣，进而发展到喜欢骑马弓射。在热心的太监们教习下，打马飞奔、挽弓疾射对朱厚照很快就不是一件难事了。有人将朱厚照的新变化告诉了张皇后，张皇后有些忧虑，但孝宗对此不以为然，说：“他这是在学习军事知识，小小年纪就知居安思危，这是件好事，不要多加干预。”
弘治十八年（公元1505年），一个没有经过很好教育、且心已玩疯了的孩子，陡然做了皇帝，是为武宗。终日跟繁复的朝廷礼仪，枯燥的群臣奏疏，繁乱如麻的国家大事打交道，自在惯了的朱厚照，哪里招架得了？于是每日早朝成了他一天最难捱过的时光。他向往太子时期的欢乐，想念在东宫里陪他玩乐的太监们，心性变得浮躁起来。
武宗的身边，有个非常阴险的人物叫作刘瑾。这人生于陕西，早年自阉进宫，孝宗时，并没有得势，有次还因为犯了罪要被处死，后来被宽宥，入东宫服侍太子，直到武宗即位时，在太监中的地位也不高。刘瑾品性恶劣，狡诈多端，他善于揣摩武宗的心理，极力迎合主子的癖好，他知道武宗爱玩，因此千方百计经常弄来鹰犬、歌伎、角觝之类供武宗玩乐，还带他出宫兜风，因此取得了武宗的信任和宠爱。不久刘瑾收罗了马永成、高风、罗祥、魏彬、丘聚、谷大用、张永7个太监，他们都有媚上欺下的手段，他们几人相互勾结往来密切，恣意横行，人称“八党”、“八虎”，是武宗的“私爱”。
在刘瑾等人的引导下，武宗即位没多长时间，对朝事就由厌烦发展到不管不问。大臣们尽心写好的疏奏，他只是划上“闻知”两字，往下便没了结果。他常由持刀拖棍的太监簇拥着，拍马驰驱宫禁，整日泛舟南海。他还不顾皇帝的威仪追逐宫女，三天两头与张永溜出皇宫，或在秦楼楚馆中厮混，或于醉眼朦胧中误认良家妇女为娼妓，任意闯入民宅，纵情笑乐，丑态百出。为了掩饰淫荡行为，他先是吩咐专记皇上寝所、幸临宫妃的太监免于记注，后来干脆去掉了尚寝司这一官职。由于武宗纵欲胡为，造成精神困倦，所以早朝的时间往往是一拖再拖，经常要等到日高数丈。侍卫执役人及朝中大臣等不能久立，纵横坐卧、弃仗满地的景象屡屡可见，四方朝见官员、外国使臣疲于久候，皆苦不堪言。
弘治朝的一批正直大臣见到这种情况非常痛心，但他们屡谏不听，有些人开始心灰意冷。正德元年（公元1506年）四月，吏部尚书马文升上疏要求退休。武宗即位以来，马文升像以前那样，孜孜不倦地处理职责范围内的各项政务，为了汰除传奉官，不惜开罪当权的太监。太监们对他十分怨恨，这时见到他的乞休奏疏，就劝说武宗下旨，允其归。武宗听从了太监们的主意，非常客气地将马文升打发回家。被武宗打发回家的重臣，还有兵部尚书刘大夏。在排斥正直臣僚的同时，武宗在刘瑾等太监的怂恿下任用了一些投其所好的小人。如代替马文升职务的焦芳，因他心术邪恶、一心向上爬，被刘健、谢迁所看穿，一直不得重用，一次户部尚书韩文报告财政吃紧，大臣们在廷上议论，认为“理财无奇术，惟劝上节俭。”武宗出于对这件事的关心，找了心腹在大臣中间观察。当时的吏部左侍郎焦芳参加了这次讨论，他知道武宗安排了耳目，故意大声说：“就是老百姓家也要有所花销，何况国家、君主！现在拒租匿税成风，你们不去认真查处，反过来倒说皇上的不是，究竟是为什么？”一言即出，武宗对焦芳自然另眼相看，加上刘瑾吹风，很快就让他升任吏部尚书。
眼见“八党”胡作非为，朝政日非，正直的朝臣忍无可忍，正德元年十月，户部尚书韩文愤然联合其他大臣上疏。他们历数“八党”的罪行，规劝武宗以国事为重，勤政讲学，远离小人，以肃纲纪，要求将“八党”明正典刑。武宗接到疏奏，思前想后，因事关众怒不得不把奏疏交给内阁讨论，但提出从轻发落刘瑾，让他到南京去服苦役。内阁大臣表示不同意这样做，坚持要杀掉刘瑾。到内阁中传达、商讨意见的司礼监太监王岳、范亨平时也非常憎恨刘瑾，回来向武宗报信说：“大臣们的态度非常坚决，没有商量余地了，内阁首辅刘健还推案大哭，说：“先帝临终前要我辅佐太子，治理天下，现在他陵墓上的土还没有干，不杀八党，我没有脸去见先帝！他们的意见是正确的。”在咄咄逼人的形势面前，武宗无奈只得同意对刘瑾等人处以死刑，当他做出这个决定之后，忍不住泪如泉涌，心里有说不尽的委屈。
刘瑾死党焦芳得知这一消息后，连夜告诉了尚蒙在鼓里的刘瑾。刘瑾大惊失色，困急之中带上另外7个人，急赴武宗寝宫，围着他放声大哭，乞求皇上饶命。武宗心中老大不忍，脸上现出悔意。刘瑾看准机会，为其儿党百般解脱，并挑拨说：“这件事情全怪王岳这个恶贼，他勾结朝廷命官想限制皇上外出宫门，故意先除掉我们，使其能控制皇上。退一步说，富有四海的皇上，玩几只鹰又有什么？如果司礼监有一个皇上信赖的人，阁臣们难道敢这样逼迫陛下吗？！”
武宗听后连连点头，他认为刘健等人太过分了，越想越气，不仅改变了杀刘瑾的计划，反而当即任命刘瑾为司礼监太监，执掌司礼监。马永成为东厂提督，谷大用为西厂提督（西厂成化十八年罢，这时又设），将宫廷权力几乎全交给了刘瑾。刘瑾有了权力，连夜派人把王岳、范享逮捕，押往南京。
一夜之间，局势逆转。第二天早朝宣读的圣旨，对充满信心、准备伏阙力争的大臣们，不啻是当头一棒。刘健、李东阳、谢迁万没想到，一夜工夫，乾坤颠倒，刘瑾等人不仅活着，而且升了官，控制了武宗身边的要害部门。他们对武宗失望到极点，许多大臣提出辞职回家。武宗没有客气，在他们的辞呈上挥笔写了“钦准”。
贬斥顾命大臣的决定遭到了言官、大臣们的激烈反对。许多人冒着生命危险向武宗进言，请留刘健、谢迁。武宗认为这是对皇威的冒犯和轻蔑。他下令对谏争的官员们施以杖刑，削职降级。那几日宫廷内哭号震天，血肉飞溅，京城外落叶翻卷的土路上，不时有载着遭贬官员及家眷的马车匆匆驶过。兵部主事王阳明，为保护言官当面怒斥刘瑾，结果也被处以杖刑，贬为贵州龙场驿丞。他在赴任途中，发现有刘瑾派来的杀手追踪，只好夜中将鞋、帽投入钱塘江中，造成投水自尽的假象，才得幸免一死。
自内阁大学士刘健、谢迁去职后，武宗愈发信任刘瑾，对他言听计从。刘瑾控制了皇上，便开始报复政敌，扩充个人势力范围。先是杀掉了押往南京途中的王岳、范亨，很快借故罢了户部尚书韩文的官，命令厂卫的侦缉四出监视官员的行动，然后派出自己的亲信太监，分镇各边镇，将对自己摇尾乞怜的人一律升官，一时擢升官校达1560人，又假借武宗的旨意，授锦衣卫官数百名，其死党焦芳，还被他保举进了内阁。朝内朝外，遍布刘瑾党羽。
初时，每当武宗玩乐兴致正浓的时候，总要扫兴，因为刘瑾每每这时将各司送来的疏奏，递过来让他御批。武宗对此大为光火，一回两回倒还忍了，经常这样，禁不住就暴躁起来。他横眉立眼地喝斥刘瑾：“无论什么事情都要我来管，我来问，要你们这些人干什么？！”岂不知这正中了刘瑾的奸计。这以后，刘瑾就将武宗的御笔抓了过去，所有文武官员的奏章实际是送刘瑾过目。刘瑾没有文化，不学无术，许多奏疏看不懂，更不能批答。不过他也有办法，就是将奏疏带回私宅，与妹婿礼部司务孙聪相商处理，然后交给焦芳润色执行。刘瑾的宅前，天天都有大批各府衙门的官员等候汇报公事，对他行向皇帝行的跪拜大礼，如同等候皇帝的召见一样。官员在奏疏里和平常的谈话中，都必须称他刘公公或刘翁，不可直呼其名。都察院有一次忽略了，公文中写了“刘瑾”二字，被他臭骂一顿，都御史只好率领僚属跪着请罪，才算无事。大小官吏奉命出京办事或归来，都要先拜见刘瑾之后才能上朝，这成了不成文的规定，大小官员莫敢违犯。出自刘瑾手中的“御批”、“圣旨”源源不断，文武百官真假莫辨，只好一一遵从，内阁首辅李东阳对此也只能点头称是，不敢提出疑问。正德二年（公元1507年）三月，刘瑾假借武宗的圣旨，为巩固自己的地位，又做了两件事。他先是到内阁中走了一趟，让阁臣撰敕扩大镇守太监的权力，命各府州的镇守太监，可以干预巡抚的刑名政事。之后，又将原大学士刘健、谢迁、尚书韩文、郎中李梦阳、主事王守仁、御史陈琳等53人列入奸党，“榜示朝堂”，召集了群臣跪在金水桥南听“诏”，借此对朝官中的正派人士进行威吓。
武宗对刘瑾的横行跋扈，闻之不怒，见而不怪。一方面他沉溺于声色犬马之中，无暇顾及，另一方面他认为刘瑾忠心耿耿，为自己拔掉了不少眼中钉。有些对刘瑾非常痛恨的官吏，用写匿名信的方法，向武宗告发刘瑾权擅天下，索取贿赂、侵渔百姓的罪状，武宗则认为是无稽之谈，望风捕影。他不但戏谑地说“我的天下就是给此人也无不可，不过要等我乐意的时候”，甚至将收到的匿名信交给刘瑾去处理，以显示自己对刘瑾的充分信任。正德三年六月二十六日早朝时，丹墀前又发现了告刘瑾的信。武宗让人把信拿来，匆匆一扫，随手交给刘瑾，拂袖而去。刘瑾恼羞成怒，立即下“旨”，令百官跪在奉天门外，对他们进行责诘。因无人承认，当晚又将五品以下官员300多人收入锦衣卫狱。时值酷夏，竟有人热渴而死。第二天李东阳上疏申救，刘瑾也听说是太监中人所为，始才将人释放。事后，武宗对李东阳说：“你说的那些好人，我就是不任用，你说的坏人，今天我倒是偏偏要重用他。”
在武宗的支持下，为了监视京城士民及百官的言行，正德三年八月，刘瑾又成立了内行厂，由他亲自掌握。这样东西两厂和内行厂三大特务机构连成一气，争相侦缉罗织，滥杀无辜。内行厂中设置了各式特殊的刑具，其中一种叫反枷具，重达150斤，人一旦套在身上就会被活活压死。而那凌迟处死，更是求生不得、欲死不能的酷刑。几年内，被处死的官民竟达几千人之多。京城中的官员，无论大小，见到太监登门，第一个感觉莫不是祸事临头，而京城外的官吏、百姓，神经更为紧张，遇着衣着华丽、操京语、打马狂奔的人，无不纷纷传告躲避，犹如惊弓之鸟。
刘瑾把朱家王朝的官职攥在手里，谁给他的贿赂多，就封给谁。他曾经向亲信们夸口说，其聚敛的财富可与皇上一比高下。事实确实如此，有个叫刘宇的下级官员一下子贿赂刘瑾万金，刘瑾立即封他为兵部尚书，后来又提拔为太子太傅。地方上的布政使上京朝觐，至少要向他献银两万两，如拿不出这笔钱，不仅会丢掉官职，还要引来更大的祸事，暂时凑不够钱的只好去向京师富豪之家举借，复任之日，再取官库所贮加倍偿还，称为“京债”。
武宗成了刘瑾操纵的傀儡皇帝。可他站在高高的太和殿上，沐浴着紫禁城中的朝日辉煌，欣赏着朝廷命官们唯唯诺诺的面孔时，心底却充满了人君的自豪。当然他不会听到人们背后对他的议论，人们管他叫“坐皇帝”，刘瑾是“站皇帝”。
武宗将朝政交给刘瑾后，玩乐之心已如脱缰之马，他不安分的心时时产生骚动，不断地寻找新的刺激，为了新奇，他令宦官们仿照京城市肆，开设了店铺，自己换上平民服装在里边做买卖交易，煞有介事地讨价还价，还让人从中调节成交。又让宦官开设酒店，挑一些有姿色的宫女在店中弹琴歌舞，还召京城里那些斗鸡逐狗之徒，入宫表演各路“绝活”。正德二年八月，武宗依从刘瑾的主意，下令在西华门外筑起了两厢有密室的高大宫殿，命名这片宏大建筑为“豹房”，豹房建好之后，挑选了大批珍禽异兽和民间秀女充实其中。武宗整天在赏玩珍禽异兽的同时，纵情声色。以后锦衣卫都督同知于永，看到武宗玩腻了宫中的妇女，就向他献媚说：“西域地方的女子，姿容特别漂亮，皮肤白皙细嫩，比起汉族的女子来，要胜过一百倍。”武宗听后，就让于永去寻找。于永“不负”皇上的嘱托，在京城里奔波了几天，从京官们的府中物色了一批能歌善舞者。武宗见后，果然个个妖娆绝色，大喜过望，把她们也留住在豹房密室中，待之如嫔妃。武宗对音乐歌舞，有一种几近天生的喜好，他天天召教坊司的乐工到跟前演奏，还不得满足，就下令礼部移文各布政司，精选全国各地通艺者入京待召，结果优伶进京的每天数以百计。舞女、乐工们鲜衣美服，演技高超，武宗目不暇给，赞叹之余不免跃跃欲试，遂昼夜学习，达到了废寝忘食的程度。勤学苦练必有成果，时间不久，武宗也能引吭高歌一曲，其声虽不能响彻行云，倒也十分开心尽兴。
武宗在挥霍浪费上更是达到朝野皆惊的地步。他在短短的几年中，陆陆续续地整理和扩建豹房，费去了白金24万两。正德九年（公元1514年），为修复年初焚毁的乾清宫，向全国加赋100万两，起用军校力士10万余众。对于女人，武宗的兴趣有增无减，凡向他进献美女的人，都得到了极厚的赏赐。延绥总兵官马昂本来犯罪罢官，他妹妹生得漂亮且能歌舞，精通骑射，已经嫁人怀孕，马昂把她从夫家手中夺出献给武宗。武宗惊其美丽，极为宠爱。马昂不久就复职，还得到了武宗赐给他的住宅、蟒衣。
豹房中的醉生梦死，并不妨碍武宗另一癖好，即大兴土木营造。继豹房之后，他又下令陆续修了太素殿、凝翠殿、昭和殿、光霁殿、崇智殿，等等，还扩建了南海子船坞。这些工程都尽力修得豪华、气派，费用浩繁。承建工程的经手人发了财，一些官吏和太监也趁机发财，用贪污的钱财建起了自己的庄园、祠墓以及香火寺观。无视国力地大举挥霍浪费，使弘治年间积聚的内库银两急剧减少而告馨。以后武宗几次指使向全国加税，也还入不抵出。工部大臣不敢停下这些工程，向武宗奏请卖官，当即就得到了批准。仅正德二年就卖了两次，只要愿意纳银，可从承差，知印役吏一直买到指挥、佥事。于是，出现了文官有目不识丁者、武官有不能发一矢者的荒唐情景。武宗开了这个先例，各部官员纷纷紧随其后，不择手段地为皇室增加收入，以作为自己晋升的敲门砖，同时也一饱私囊。仅在京畿一带，短短的几年当中，他们就替武宗兼并百姓的良田美地3.75万余顷，设了300多个皇庄。管庄的官校们打着武宗的旗号，向老百姓敲诈勒索，无恶不作。京畿以外的百姓，在官吏的淫威之下，更是生活在水深火热之中。
新的玩乐方式、玩乐场所，新的珍禽、新的美女，使武宗更加厌烦那些繁琐无味的视朝听政。群臣苦心婆口地劝说很久，他才不得不“偶尔虚应其事”，有时虽然宣布视朝，官员从早等至黄昏，却又传旨免朝，诸臣只得怏怏而归。正德十一年（公元1516年）元旦，按祖制进行庆贺大典，武宗按例应去接受百官的朝贺。这天百官以及国外使臣四更时就齐集宫门等待，足足等到下午，武宗才起床，懒洋洋地蹒跚而来。下午酉时典礼开始，拖到深夜才结束。百官饥渴一天，好不容易听到散朝，就如同囚犯听到了大赦，个个夺路狂奔，许多人被推倒，以至互相践踏，将军赵郎竟被踩死在禁门之中。
这时的明王朝，皇帝纵情淫乐，太监肆意弄权，朝政此时是一塌糊涂。谁知刘瑾此时对自己这种真正的一人之下万人之上的权势仍不满足，他怕某一天武宗对他失去宠信，因此竟打起了发动政变，自己做皇帝的主意，这引起了他的死党之一张永的疑虑。张永本来就与刘瑾有些矛盾，怕自己参与刘瑾的事不成而遭灭门之祸，从而向武宗告发了刘瑾。武宗听后大惑不解地反问：“刘瑾他这是要干什么呢？”张永说他这是要得到天下，武宗说，那让他得到好了。张永又说，那时候将置陛下于何处呢？武宗这时才醒悟过来，下令连夜把刘瑾抓起来，准备谪居凤阳，但心中仍半信半疑。
在张永的鼓动下，武宗亲自率领锦衣卫去查抄刘瑾的家。从刘瑾家中，搜出了伪玺、穿宫牌以及衣甲、弓弩、衮衣、玉带等违禁品。此外，还有黄金24万锭又5.78万两，元宝500万锭又158。36万两，宝石2斗。细心的士兵从刘瑾常常使用的扇子中，还发现了两把锋利无比的匕首。武宗直到这时才对刘瑾恨得咬牙切齿，说：“这个奴才果真想造反！”气极之下，照着刘瑾连挥数拳，接着下令将刘瑾处以磔刑。刘瑾处刑之日，许多人争相向刽子手买他的肉吃，以此发泄心中的奇耻大恨。跟随着刘瑾的一批内外官，被弹劾成为奸党，包括内阁大学士焦芳、刘宇、曹元，总数超过了60多个。
从正德十二年（公元1517年）始，武宗已不满足于在宫中或京城中胡作非为，在新宠信的一个大臣江彬鼓动下，动了到塞外出游的念头。他怕引起朝中大臣的反对阻拦，正德十二年八月，在没有仪卫扈从、伴驾大臣、护辇将军陪同的情况下，武宗与江彬一行悄悄出京，大学士梁储等闻知后急追。武宗等人过昌平，直抵居庸关，命人传令打开关门。巡关御史张钦拒不执行这道命令，将武宗派来叫关的使臣召到面前，加以训斥，说：“皇上决不会悄声匿迹地出巡，定是有人假冒圣驾，希图出关通敌。”武宗听了大臣的回报，第二天又命其去宣谕。张钦不再装傻，将“敕印”绑在背上，手持宝剑，坐关门之下，严厉地宣称自己受天子的命令把守边关，没有天子的敕谕，“敢言开关者斩！”武宗闻报大怒，命人逮张钦治罪，正好梁储赶到，苦苦劝其回京，武宗不得已，怏怏而回。几天后，武宗乘夜深秘密出京，又至居庸关，派人刺探张钦，得知其正巡察白羊口，于是不失时机抢出关去，并命令谷大用代张钦守关，阻止追劝的朝臣。在江彬的引导下，武宗日行夜宿，饱览塞上风光，九月到达宣府。这里，江彬已提前为武宗修建了镇国府，将豹房中的珍宝，以及巡游中掠来的妇女安排在里面。武宗见府中女乐歌僮无一不备，房屋建筑画梁雕栋、朱檐黄瓦，禁不住心花怒放。宣府地处塞外，因是交通要道，街市富丽繁华，城外青舍点点，牧歌悠悠，天高云淡，别具情调。武宗乐而忘归，常常在晚上出去，闯入民宅，或索要酒食，或抢劫妇女。被调来保护武宗的军士们炊柴接继不上，动辄拆毁民房，搅得市肆萧然，白昼闭户。
没多久，武宗又去了阳和（今山西阳高）。正值蒙古兵骚扰这一带，他闻报之后，心想这正是显示自己“勇略”的好时机，于是将自己封为“总督军务威武大将军总兵官朱寿”，称驻所为“军门”，并以此职写奏章向内阁索要军马粮钱。阁臣们没有答应，上疏请他早日还京。武宗干脆直接下旨给户部，“拨银一百万两给宣府，以赏劳军师。”尚书石砎只好送去这个数字的一半，应付过去。10月，两军交战于应州城北，武宗亲执武器，与太监们率兵自阳和驰援，激战了两天。这一战，虽然蒙军死16人，最后退走，但明军伤亡600余人，武宗也险些被俘，可他却认为取得了重大胜利，让人向朝廷发回捷报，自己则率兵折回宣府。隔不久，时当立春，武宗在宣府准备了诸样杂剧欢庆新春，其中最令他开心的是，装饰大车数十辆，上载和尚与妇女数百人，令他们互相逗闹，以为乐趣无穷。正德十三年（公元1518年）春决定返京，传令群臣盛服郊迎“威武大将军朱寿”凯旋。正月十六日，武宗回到京城，当晚又“宿于豹房”。
没过几天，武宗又起身北巡宣府。二月，太皇太后王氏（宣宗的皇后）去世，他只好收起游兴，赶回京城办理丧事。
正德十三年三月，武宗借太皇太后将下葬的机会，开始了第三次出巡。他先去昌平，又到密云。江彬等沿途掠夺良家女数十车，经过之处，民多逃亡，远近骚动。五月，自喜峰口还京，一路上春风满面，全无半点悲戚之色。
时隔仅一月，武宗因怀念塞外，准备再次出巡，遂以边关经常受北寇入侵为借口，令阁臣起草敕令：“特命总督军务威武大将军总兵官朱寿，率六军征讨。”七月九日，天还不亮，武宗就带领江彬及兵士走出东安门，沿着已经走熟的路线，经过居庸关，到达宣府。接着，他又来到大同，在大同降敕，封自己为镇国公，岁支禄米5000担。十月，巡游的大队西渡黄河至陕西榆林。十一月，南至绥德。十二月，东渡黄河，到达太原。这次巡游，江彬与随行士兵到处为武宗物色美女，无论官家民家，已婚未婚。太原晋王府乐工杨腾的妻子刘氏，很有几分姿色，精通音乐，武宗占为己有，临行载之而归。此后，这女人便随侍武宗，宠幸超过诸女，称作“美人”，江彬则称其为“娘娘”。正德十四年二月，武宗的“远征”结束，满载金玉玩器、鹰犬虎豹、美姬丽女自宣府而归。这次出巡时间达半年之多，跟从他的人不堪劳累，多半生过病，而他一路上乘马驰行，涉险阻，冒风雪，兴致勃勃，毫无疲惫之感，甚至连一次小小的感冒也没患过。
第四次出巡归来之后，内宫大臣杨廷和向武宗上疏，请他“明诏天下，不复巡游”，武宗不听。他在阅尽塞上奇丽风光后，炯炯的双眼又移向了细雨轻烟笼罩的南方。不到一个月，又下南巡诏令。南巡的诏令刚下，就遭到朝臣的群起反对。先是杨廷和等人面见武宗，说西北之巡已经使得百姓哀痛，若南巡必又涂炭江南，又说皇子一直没有降生，圣上应保养身体，以继宗社，应当收回诏令。对此武宗不加理睬。兵部郎中黄巩等人见毫无结果，先后上疏，批评武宗因宠信坏人，使朝政先坏于刘瑾，再坏于江彬，指出武宗南巡不过是“侈心为乐”。武宗对此十分震怒，将阻拦的黄巩等30余人捕入锦衣卫狱中。对其他146名反对的大臣当廷施以杖刑。江彬恨他们指斥其罪行，暗中令掌管刑狱的加重责打，为此前后共有15个大臣毙命。但其余大臣并没有被吓倒，还是死谏不退，迫使武宗不得不暂时放弃了这一打算。
正当武宗为南巡的事情与朝臣闹得不可开交的时候，江西南昌在悄悄孕育着一场叛乱。南巡的风波刚刚平息，叛乱的消息就传入京师。
叛乱的头子是朱宸濠，其高祖为明太祖的第十七子宁王朱权。朱宸濠早就有窃国的准备，他的护卫军队曾几次被取消，但很快就被他通过各种手段恢复，经过苦心经营，有两万余众。因武宗胡作非为，又无子嗣，朱宸濠认为时机已到，正德十四年六月十四日，朱宸濠声称“奉太后密旨，令起兵入朝”，集中了可供调遣的兵马，号称10万，公开反叛。叛军杀掉了巡抚江西副都御史孙燧等一批官员，任命了所谓左右丞相，以及兵部尚书，挥师沿长江而下，攻打安庆。
汀、赣巡抚副都御史王守仁，急令各府州县，发兵会剿。正当王守仁与朱宸濠激战并取得决定性胜利时，武宗得到了消息，他认为突破大臣们的阻挠、实现南巡梦想的时刻终于来到了，开始筹划御驾亲征。江彬等陪他在豹房中玩乐的近臣，马上积极响应。武宗恐再形成上次的局面，公开明令：“再有敢妄言劝阻者，处以极刑！决不宽宥。”这回总算达到了目的，八月，以南征为名的10万队伍浩浩荡荡涌出京城。
队伍刚至涿州，王守仁平叛获胜的捷报送到了。武宗看罢捷报，怕失去借口，悄悄将捷报掖起来，秘而不宣。十二月初，抵达扬州。太监吴经已先期赶到，将夺来的民宅改为“大将军府”，还打着圣上的幌子到处寻找处女、寡妇，一时间居民惶恐不安，有女之家皆赶紧婚配，甚至拉郎相配。掠夺来的妇女被关在尼姑庵，有钱人家将人赎出，贫者多自杀，余下的送入“大将军府”。武宗在扬州一住数日，之后，大军进发南京，又在南京游玩数月。一路上随行的江彬狐假虎威，肆意妄为，让各地的官员一律身着戎服迎送车辇，而江彬则不时地传圣旨征索。旗牌军校对待官职稍小的郡县长吏，任意拷缚，待之犹如奴隶一般。为了满足武宗亲征的面子，江彬还授意让王守仁将朱宸濠在鄱阳地区放掉，以便让武宗擒拿。王守仁极为愤怒，他上书陈述江西兵乱之后，已是满目疮痍，百姓流离，大兵再至，将有不测，武宗最后表示可以不再继续南下，让王守仁“重上捷音”。正德十五年（公元1520年）七月，王守仁再次报捷，为了照顾武宗的情绪，在捷报上写明完全是按照威武大将军的布置，才讨平了叛乱，又把随征的诸宦官、大臣的名字也列上请功。武宗没有亲自捉到朱宸濠，还是觉得不过瘾，于是在正德十五年八月，于南京搞了一场非常可笑的受俘仪式。他设了一个广场，树起威武大将军的大旗，由全副武装的士兵围场一周，令去掉朱宸濠身上的枷索，自己着戍服，持利剑，在伐鼓鸣金声中，冲进场去与朱宸濠格斗，将其擒获，重上桎梏，然后接受献俘。这场闹剧结束了，武宗才觉满意，在大学士梁储、蒋冕的劝说下，决定“班师”。
自南京返回京师的途中，武宗迷恋于水乡秀丽的景色，一路上捕鱼射雁，走走站站，从容不迫地享用南巡的最后一段时光。九月，他来到清江浦，划着小船在一个叫积水池的地方捕鱼捉虾，不想在奋身撒网时，翻船跌落水中，幸亏左右的人及时跃入水中将他捞起。此时武宗的身体状况已经不好，这次虽没被淹死，但受了凉，生起病来，并且一直不见减轻。十月，武宗还至通州。没过多久，在通州处死了朱宸濠，将其焚尸扬灰。这时，江彬还在鼓动武宗北上宣府，因他的身体实在不能支持，才没依从。从通州起驾回京的路上，武宗再也无力骑马了，只得登辇而行。从遮盖严密的车辇上，武宗不时传出教大臣们心惊肉跳的剧烈咳嗽。十一日，文武百官迎驾到正阳桥，武宗强打精神，披挂战袍，立于正阳门下，与百官们检阅大军以及“赫赫战果”，接受人们的欢呼表贺。十四日，武宗因凯旋大祀天地于南郊，跪行天地时，由于病体不支，突然从口中喷涌出鲜血，终于提前告退。
正德十六年三月十四日，武宗死于豹房，终年31岁。武宗一生嫔妃如云，美姬常拥，但他没能为自己留下后嗣。对自己荒嬉无度的一生，武宗自己有个评价。他在临死的头一天，对守护身边的太监说：“我的缺点实在是太多了，不足以成为人们学习的榜样。你把我的意思转告太后，天下的事情，还是朝政为重，请她今后一定与阁臣们商量行事。过去的事情，责任由我负，与别人无关。”君王们威福任情一生，能引咎自责的，不算太多，武宗临终能做如是说，确属不易。这位临死才有点明白的皇帝，庙号“武宗”，葬于康陵。