天统元年（公元565年）四月，年仅10岁的高纬即位。列祖列宗的昏暴、奢糜的恶习在他身上得到了“发扬光大”。
高纬小时候有个奶妈，叫陆令萱。她的丈夫因犯谋叛罪被判死刑，陆令萱也就沦为皇宫女仆，负责喂养高纬。陆令萱为人巧黠，善于献媚，因而得到胡太后宠爱，结党营私。高纬上台后，封陆令萱为女侍中。陆令萱等佞幸小人把持了朝政，勾引亲党、贿赂公行、狱讼不公、官爵滥施，一时之间，奴婢、太监、倡优等人都被封官晋爵。天下开府一职的官员达到1000多人，仪同官职难以计数。仅领军就增加到20人，由于人员庞杂、职权不明，结果中央下达的诏令、文书，20个领军都只在文书照葫芦画瓢写个“依”字便扔到一边，没人执行。
自幼在奸臣弄权、奢侈暴淫环境中长大的高纬，久而久之认为皇帝就该如此。皇宫中有500个宫女，高纬把每个宫女都封为郡官。每个宫女都被赏赐给一条价值万金的裙子和价值连城的镜台。除在首都邺城大兴土木工程外，他又在晋阳广建12座宫殿，丹青雅刻，巧夺天工，比邺城宫廷更为华丽。宫内的珍宝往往是早上爱不释手，晚上便视如敝履，随意扔弃。高纬曾在晋阳的两座山上凿两座大佛，叫工匠们夜以继日，晚上则用油作燃料，一夜之间数万盒油同时燃烧，几十里内光照如昼。高纬豢养的牛马狗鸡的地位和大臣们一样，他的爱马封为赤彪仪同、逍遥郡君、凌霄郡君，斗鸡的爵号有开府斗鸡、郡君斗鸡等。
定州刺史南阳王高绰残暴狠毒。有一次，他看见一个妇女抱着孩子在路上行走，一时兽性大发，把孩子从妇女怀中一把夺走，扔给狼犬活活吞吃。妇女嚎啕大哭，高绰反而勃然大怒，将小孩的血涂在妇女身上，然后叫狼犬去咬住这位妇女。高绰沾沾自喜地对身边的侍从说：“我这是向文宣伯（高洋）学习哩”！高纬知道这事后，下令把高绰带到朝廷来。刑狱官以为是要处治高绰，便用囚车把高绰押到首都。没想一到邺下，高纬便热情地招待他，宴会间，高纬问高绰：“你在外地干什么事最快活？”高绰说：“看人和蝎子相斗最过瘾。”高纬马上派人连夜去抓蝎子，第二天拂晓，忙碌了一整夜的侍从们好歹逮到了二三斗蝎子，高纬把蝎子放在一个又大又深的盆里，然后叫一个奴婢赤身裸体走进盆里。蝎子蜂拥而上，奴婢哀声动天。人越号叫，高纬越高兴，一边还责怪高绰：“这样痛快的事，怎么也不早点告诉我！”由于高绰推荐“人蝎相斗”有功，高纬封他为大将军，日夜陪高纬在宫中寻欢作乐。
北齐到高纬时期已是朝纲紊乱、民力凋尽、徭役繁重、国力空殚。高纬根本不把这一切放在心上，他常常谱曲，自称为“无愁天子”，拿起瑟琶，自弹自唱。宫内近千名太监、奴婢一齐伴唱，整个皇宫歌声缭绕，一片太平盛世景象。
武平七年（公元576年）十月，北周武帝亲自率领三路大军，大举向北齐进攻。第一个目标是北齐黄河入岸的重要军事重镇晋州（今山西临汾）。10万大军把晋州围得水泄不通，晋州守将侯子钦、崔京嵩一看大军压城，胆战心惊，连忙向北周投降。晋州城内士兵虽在行台仆射尉相贵指挥下浴血苦战，毕竟寡不敌众。第二天一早，北周大将段文振率领十几个人首先登上城垛，接着北周士兵如蚂蚁一般冲入晋州。尉相贵和战士八千多人被俘，晋州陷落。
而与此同时，高纬和他新近宠爱的冯淑妃正在邺下郊外打猎。晋州告急的文书从早上到中午络绎不绝，右丞相高阿那肱扬手把文书扔到一边，若无其事地说：“皇上正在兴头上，边境交兵是日常小事，何必大惊小怪！”黄昏，驿使带了坏消息：晋州陷落。高纬有点心慌，想马上回皇宫，冯淑妃撒娇，要高纬陪她再玩一会，高纬欣然应允，把国难暂时抛到脑后。
面对强敌，军队尚在奋勇顽抗，高纬却想逃，安吐根等大将坚决反对。众太监怂恿高纬把护城河填平，与北周军队一决死战。高纬竟听从此计，让北齐大军向北周发起反攻。北周拼力相抗，北齐大军往后退了半里。这时战争根本还没有决出胜负，高纬和冯淑妃骑着马在后面观战。冯淑妃一看将士后退，害怕起来，对高纬说：“我们败了，快逃吧！”奸臣穆提婆在旁边推波助澜：“皇上快走，情况不妙。”大将奚长拦住高纬的马说：“进进退退是兵家技法，现在我们全军并没有受到损害，陛下应该留下来督战，若是陛下马蹄一动，军心便会如山倒，一发不可收拾，望陛下三思。”前线大臣们全都乞求高纬以国事为重，别逃离战场。穆提婆碰了碰高纬的手肘，悄悄地说：“这话不可信，陛下还是早走的好。”胆怯如鸡的高纬此时魂早已掉了八分，那里还顾得了什么国事，听穆提婆这么一说，打定主意，仓皇弃战北逃。北齐将士一看皇上已逃，顿时溃散大败。高纬当夜就要逃走，被群臣谏止，第二天实在不敢继续留在前线，趁夜打破城门狂奔而去。
高纬逃后，安德王高延宗在晋阳自立为帝，率众拒守，一度战胜周军，终因麻痹轻敌，城破被俘。周军移师攻邺，逃回邺城的高纬在城内坐立不安，问大臣们该如何是好。大家说应该重赏将士，振奋士气。高纬马上下了一道赏赐诏令，但根本不赏赐什么东西。大臣斛律孝卿请高纬亲自去安抚士兵，并且为他撰写好了发言稿，告诉高纬发言时要慷慨悲壮，声泪俱下，这样才能激励士气。高纬从皇宫中走出，正要说话，一下记不清该讲什么了，只是傻乎乎地笑，左右侍从也跟着笑。将士们见高纬如此昏庸、轻薄，心已凉了一半：“国难当头，皇上都不急，我们还急什么”！北齐士气到此完全涣散。
高纬一看大势已去，也想逃避责任，学他父亲高湛的样，于承光元年（公元577年）正月匆匆禅位给他8岁的长子高恒，高纬自称太上皇。高纬禅让皇位没几日，周武帝对邺下发起进攻。北周纵火烧毁城门，10万大军洪水般冲入邺城。邺城陷落。
高纬父子听说首都陷落，吓得屁滚尿流。高恒也不敢当皇帝了，匆匆宣布禅位给大丞相高谐，自称守国天王，高纬称无上皇。高纬派侍中斛律孝卿把禅文和玺绂送给远在瀛洲（今河北河间）的高谐。斛律孝卿早已看透高氏政权的昏聩，他不但没有把这些珍贵的东西送给高谐，反而作为见面礼，送给了周武帝。
北周占据邺下后，立即向东追捕高纬父子。高纬父子又匆匆逃往青州（今山东益都）。第三天，北周部队赶到青州，高纬父子等10多人被俘。自高欢创业以来的北齐王朝，就这样结束了。
承光元年四月，周武帝在太庙前举行隆重的荐献仪式，把高纬父子连同俘虏来的车舆、旗帜和器物一道荐献给列祖列宗。仪式完后，北周举行规模浩大的欢庆宴会。为了给节日增添热闹的气氛，周武帝叫高纬父子翩翩起舞，共享快乐。高纬为了苟安偷生，忍辱从命。
6个月之后，周武帝借口高纬父子想和北齐残余乱党谋叛，把高纬、高恒等全部杀死；高氏的其余亲属都被流放到西部沙漠一带，无人生还。