刘骏，字休龙，小字道民，宋文帝刘义隆第三子。生于元嘉七年（公元430年）秋八月。6岁时立为武陵王，食二千户。元嘉三十年（公元453年）杀兄刘劭，即帝位。
刘骏自幼不得父皇的宠爱，故一直被授以外职，未任京官。10岁，被任为湘州刺史，又先后任南豫州刺史、雍州刺史。元嘉二十五年（公元448年），刘骏19岁，改授徐州刺史。后任兖州刺史、江州刺史等。元嘉三十年，当太子刘劭伙同刘濬谋反，演出了一幕子杀父的丑剧时，他正在远离京师的五洲讨伐“蛮”人。由于他手握重兵，而且又是文帝刘义隆的第三子，不管是从实力上看，还是从兄弟次序来看，都是当时决定时局变化的重要人物。
刘劭深知刘骏对他的威胁，密写手书，令当时正在刘骏处咨询军略的沈庆之将其杀害。沈庆之来到军府门外，求见。刘骏已猜知其谋，非常害怕，托病不见。沈庆之不由分说，推门而入。见到刘骏后，出示刘劭手书。刘骏见难以逃脱，不禁双泪横流，请求入内与母亲诀别，然后一死。沈庆之见状，忙将自己欲保刘骏讨伐刘劭之意全盘托出，刘骏听说，忙收泪起身再拜，说：“家国安危，皆在将军。”当下二人计议已定，起兵讨伐刘劭、刘濬。沈庆之马上下令，内外勒兵，严阵以待。刘骏又倡议四方藩镇共同举义。一日，刘骏与众僚佐计议起兵之事，府主簿、刘骏心腹颜竣认为：“今四方未知义师之举，刘劭据有天府建康，若举义诸军首尾不能相应，则非常危险。宜待诸镇协谋之后再举事不迟。”沈庆之听罢，脸色一沉，厉声喝道：“今举大事，而黄头小儿皆得参与，怎能不败！宜斩其首！”刘骏见状，忙令颜竣向沈庆之拜谢认错，沈庆之这才稍稍解怒，对颜竣说：“君只负责笔札之事吧。”刘骏当下决定，军务悉由沈庆之负责。沈庆之为著名战将，在他的指挥下，几天时间里，举兵事宜全部准备停当，人们皆惊叹，称其指挥的是一支神兵。
一切就绪后，刘骏正式宣布誓师举兵。其手下有名将沈庆之、柳元景、朱修之等，又令颜竣总录军府内外。荆州刺史南谯王刘义宣与雍州刺史臧质、司州刺史鲁爽也同时举兵响应。
刘骏率军来到他的大本营浔阳（今江西九江市）后，令颜竣移檄四方，历数刘劭之罪，号召四方举兵讨逆。州郡接檄文后，纷纷响应，四方兵起。南谯王刘义宣派臧质引兵至寻阳，与刘骏共同行动。四月，大将柳元景统宁朔将军薛安都等12支军从湓口出发，接着，刘骏与沈庆之率军从浔阳直指建康。
刘骏大军声势浩大，一路上朝廷命官纷纷归降。自浔阳出兵以来，刘骏便重病在身，不能会见将佐，不论在陆路之室还是水路之舟，惟有心腹颜竣可以入见。颜竣忠心耿耿，将刘骏拥于膝上，精心照料起居。刘骏病势沉重，不能决事，凡内外军政大事需请示者，皆由颜竣决断答复，另外文教书檄之类也皆出自颜竣之手。颜竣还扮成刘骏，于每日晨昏去文帝灵前痛哭，故上至将帅，下至护卫甲士，皆不知刘骏病重，军心稳定，士气高昂。
大将柳元景经验丰富，知所率部队舟舰不坚，不利于水战，乃从陆上挺进，不久，大军至建康城外军事要冲新亭，依山筑垒。刘劭亲自督战，指挥水、步军合精兵万人，猛攻新亭。柳元景军人人上阵，奋勇杀敌，刘劭军败，狼狈逃归宫中。
接着，刘骏大军进驻新亭，刘骏正式即皇位，大赦。任命刘义恭为太尉、录尚书六条事、南徐州刺史，南谯王刘义宣为中书监、丞相、录尚书六条事、扬州刺史，随王刘诞为荆州刺史，藏质为江州刺史，沈庆之为领军将军，萧思话为尚书仆射等，讨伐刘劭有功者，一一加官封赏。
五月初，大军攻克朱雀航，朝廷文武将吏纷纷争相出城投降，萧斌令所统帅队伍解甲归降。刘骏军随即又攻克东府和台城，刘劭慌忙逃入武库井中，被队副高禽活捉。刘劭与四子均被杀。
刘濬率左右数十人挟南平王刘铄南逃，遇江夏王刘义恭。刘义恭将刘濬及三个儿子斩首。刘劭、刘濬父子皆暴尸于市，枭首于朱雀航。对刘宋皇室父子兄弟之间的互相残杀，百姓中间流传着这样一首歌谣：“遥望建康城，小江逆流萦，前见子杀父，后见弟杀兄。”
刘骏以讨伐弑君、弑父的刘劭、刘濬为名起兵，平定祸乱，荣登了皇帝宝座，又赢得了“忠”、“孝”的好名声。然而，他却对父皇刘义隆有着一股怨气：不被父皇喜爱；当父皇欲废太子刘劭而另立太子时，竟不曾考虑立在兄弟中排行老三的自己，反而倾向于立老四刘铄。刘骏对此耿耿于怀，即位后的当年十月，便秘密派人将毒药放入食物中，将父皇宠爱的刘铄毒死。
刘骏懂得：正是由于自己在皇室中的地位，才得到诸王与将领们的拥戴。他决心避免别人利用皇弟、皇叔的身份起兵谋反。故而即位不久，便下诏改封叔叔刘义宣为南郡王，立刘义宣次子刘恺为南谯王，内调刘义宣为丞相、扬州刺史。刘义宣在荆州十年，财富兵强，不愿进京，上表固辞扬州刺史和次子刘恺的王爵，刘骏无奈，只好另任命刘义宣为荆、湘二州刺史，刘恺为宜阳县王。
刘义宣自认为诛讨刘劭立有大功，又身为皇叔，骄恣不羁，独断专行，根本不把年轻的皇帝放在眼里，认为自己不管有什么要求，皇上一定都要满足。朝廷所下制度，凡是他不同意的，全不遵承。对刘义宣的所作所为，刘骏虽非常不满，但也只好暂且忍耐。
江州刺史臧质是武敬臧皇后之侄，自以为是世上难得的人才，足为一世英雄，故暗怀逆志。刘劭之乱时，他认为时机已到，欲推奉庸暗无能，容易控制的刘义宣，待事成之后再将其颠覆，自己独掌朝政。由于刘义宣已奉刘骏为主，所以其谋未能得逞。在平定刘劭之乱中，臧质也立下大功，因此便居功自傲，自以为年长于刘骏，又是皇亲国戚，对刚即位的刘骏很是不恭，州府之政刑庆赏概不咨禀。刘骏荒淫无道，奸淫了刘义宣留在建康的几个女儿，引得刘义宣切齿痛恨，臧质听说后，认为时机已到，劝刘义宣举兵反。刘义宣的几个腹心将佐也有富贵之心，希望依靠臧质的武力威名成就自己，所以纷纷劝刘义宣同意臧质之计。刘义宣觉得自己的儿子娶了臧质之女为妻，两家为儿女亲家，将来臧质不会与自己背道而驰，所以很放心，遂同意举兵起事。孝建元年（公元454年）正月，刘义宣派人秘密赶往寿阳（今安徽寿县）邀南豫州刺史鲁爽于当年秋天共同举兵。鲁爽有勇力，作战勇猛，但嗜酒如命，使者到时，他已喝得酩酊大醉，当日就糊糊涂涂地举兵反叛。二月，刘义宣听说鲁爽已反，与臧质仓皇起兵并上表，称皇上听信小人谗言，今举兵诛君侧之恶。
刘骏接到刘义宣的上表，只觉眼前一阵发黑，想到刘义宣兼统荆、江、兖、豫四州兵力，威震天下，慌得不知如何是好，想奉自己所用的法驾器物前去迎接。竟陵王刘诞连忙劝阻说：“怎能将此座轻易交给别人！”刘骏只好作罢，待惊魂稍定，便连忙派兵遣将，准备迎敌。
大将沈庆之督诸将与鲁爽交战，斩杀鲁爽，攻克寿阳。大将柳元景、王玄谟等率水陆大军与刘义宣、臧质军进行决战，叛军大败，臧被杀，刘义宣被活捉，后被荆州刺史朱修之杀死。
平定刘义宣、臧质之乱后，刘骏心里更加看清了威胁自己皇位的力量主要在皇室内，因此更加密切监视叔、弟们的一举一动，对他们的制裁也愈加严厉无情。
刘骏的十弟武昌王刘浑，在平定刘义宣之乱后被任为雍州刺史。刘浑年轻，只有17岁，游戏无度，与左右作檄文，自号“楚王”，改元永光，备置百官，以此取乐。长史将其手迹封呈给朝廷。刘骏一见，下令废刘浑为庶人，徙往始安郡（今广西桂林）；又派人狠狠责备刘浑，逼令他自杀才算完事。
为了削弱和制约王侯，刘骏欲制定一个裁损王侯权力的条例。江夏王刘义恭揣知其意，与竟陵王刘诞上奏，建议裁损王侯车服、器用、乐舞制度，一共9条。刘骏看了并不满意，暗示有司上奏，增为24条。主要有：听事不得南面而坐；内史、相及封内官长止称下官，不得称臣；罢官则不复追敬等。
在诸王侯中，刘骏最不放心的是六弟竟陵王刘诞。刘诞待人宽而有礼，与刘骏的荒淫无度形成鲜明对比。平定刘劭之乱时，刘诞在会稽举兵，在东线进攻京师，立下大功。刘义宣反叛时，他又坚决反对刘骏奉乘舆法物迎刘义宣，其镇定自若的大将风度为人所称道，所以朝野人心暗中归向于他。刘诞又多聚才力之士，广畜精甲利兵，势力大增。刘骏对他的名望和势力感到害怕，对刘诞在兄弟中的次序也觉不放心：四弟刘铄已死，五弟刘绍出继给刘义真，刘骏之下便是刘诞了。因此，刘骏对刘诞既畏惧又猜忌，不愿让他居中央掌权，派其出镇京口（今江苏镇江），仍嫌京口离建康太近，又派他镇守广陵（今江苏扬州），任南兖州刺史。
刘诞知刘骏猜忌自己，暗地里做自卫准备。大明三年（公元459年），北魏南侵，刘诞在广陵修治城池，聚蓄粮草。这时，民间纷纷谣传刘诞将反，吴郡人刘成上书，诬告刘诞私修乘舆法物，有篡位之心。刘骏接报，正触动了他的一块心病，于是不问青红皂白派兵前去偷袭，捉拿刘诞。刘诞闻讯，据城举兵反。消息传到建康，刘骏马上宣布内外戒严，派身经百战的大将沈庆之统兵讨伐刘诞，并亲自率禁卫兵驻扎宣武堂，在刘骏的再三严厉督促下，沈庆之身先士卒率众攻城，城破后，斩刘诞，其母与妻子皆自杀。
刘骏听说攻克广陵，兴奋异常，出宣阳门，下令要左右齐呼万岁。众人遵命欢呼，只有侍中蔡兴宗面色严肃，一言不发。刘骏见蔡兴宗竟敢违抗他的命令，问：“卿为何不呼？”蔡兴宗正色答道：“陛下今日行诛，正应涕泣，岂可以皆称万岁！”刘骏听了，很不高兴，但又对蔡兴宗这样一个正人君子无可奈何。
为发泄余愤，报复支持刘诞的广陵城居民，刘骏命令沈庆之：城内士民不论大小全部杀掉。沈庆之请求保留五尺以下的男子，其余男子皆死，女子作为军赏，赐给作战有功的将领充当奴婢。这样，死者仍有3000多人。刘骏又命将死者首级聚在石头城南岸陈列，以作观赏，侍中沈怀文谏阻，但他一概不听。
刘骏自做了皇帝，尝到了凌驾于万人之上、执掌生杀予夺大权的滋味乐此不疲。有一天，母亲路太后前来哭诉，说是王僧达欺侮她的侄子，刘骏听说了很生气，下定决心一定要治治这个依仗出身高贵而傲慢无礼的王僧达。大明二年（公元458年），有人谋反。事发后，刘骏趁机诬陷王僧达是谋反者同党，将王僧达收付廷尉，在狱中赐死。王僧达死后，刘骏假惺惺地对江夏王刘义恭说：“王僧达虽然其罪当死，但追思太保（王僧达之父王弘为太保）余烈，使人慨然呀。”说完，低头叹息不已。
王僧达被治罪时，怀疑是刘骏的宠臣颜竣陷害于他，所以在临死前告发颜竣怨恨诽谤朝廷。刘骏一看，心中暗喜，因为颜竣仗着与刘骏交情不一般，对刘骏的骄奢常常直言劝谏，无所避讳，刘骏非常不满，正想整治颜竣呢。刘骏马上要御史中丞庾徽之上奏弹劾颜峻。接庾徽之上奏后，刘骏尚未想马上治颜竣死罪，只打算暂且免官而已。这一次报复把颜竣吓得整日惶恐不安，频频上书谢罪，请求皇上饶其性命。这一来更加激怒了刘骏，他下诏恶狠狠地斥责颜竣：“宪司所奏你的罪过，辜负了我昔日对你的期望，你受我荣遇，竟然讪讦怨愤，现又过分思虑烦恼，惧怕自家性命，这哪里是臣下事上之诚节呢！”后来，刘骏派大将沈庆之围攻讨伐竟陵王刘诞时，又趁机让御史中丞上奏，诬陷颜竣与刘诞通谋，将颜竣收付廷尉。颜竣在狱中受尽折磨，被打折双足，后于狱中赐死。根据刘骏诏令，宽免颜竣的妻子与孩子，远徙交州。在徙往交州的路上，押送人员又遵从刘骏旨意，将颜竣之子辟强等男口沉入湖中淹死。
刘骏杀颜竣，是想杀一儆百，吓住身边那些敢于谏诤的大臣。不久，他又借故杀死了言事切直的庐陵内史周朗。侍中沈怀文曾数次直谏，刘骏对他早就不满。他想到沈怀文平常与颜竣、周朗友善，便故意对沈怀文讲：“颜竣若知我会杀了他，也不敢如此。”沈怀文听了，默不作答。侍中王彧在闲谈中称赞颜竣、周朗为难得的人才，沈怀文在场，也表示赞同，这话传到刘骏耳中，他对沈怀文更加怀恨在心。一日，刘骏出外射雉鸠，兴致正浓时，突然一阵风雨袭来。沈与王、江约好进谏，请驾回宫。他们被召入雉场后，沈怀文先大胆劝阻说：“风雨如此之大，圣上不宜在此久留。”王接着进言：“怀文所启，宜从。”江智渊还未来得及张口，刘骏已勃然变色，怒冲冲地瞅着手中的弩说：“你们是想学颜竣吗？”见众人吓得不敢吱声，又恨恨地说：“颜竣小子，我恨不得先鞭其面！”
对待群臣，刘骏皆视为仆隶一般。狎侮众臣成为他的一大爱好，除大宰刘义恭之外，人人不免受其秽辱。金紫光禄大夫王玄谟是先朝老臣，为太原人，被称呼为“老伧”；尚书仆射刘秀之为“老悭”；颜师伯牙齿长露在唇外，就称其为“齿彦（大板牙）”；其余大臣视其短长肥瘦皆给起上绰号。黄门侍郎宗录秀身体肥胖，拜起动作不便，每次集会时，刘骏都故意多次赐与东西，让他一次又一次地跪接谢恩，看他那笨拙的动作以取乐。
吏部郎江智渊性情恬静淡雅，颇为清高，刘骏对清高之士却很不赏识。每当宴集之时，刘骏常令群臣互相嘲笑，互揭阴私以逗乐。那些善于迎合拍马之辈趁机献笑，丑态百出，江智渊总是默默无语。刘骏对此也有察觉。一日，刘骏令江智渊在众臣面前以王僧朗为题取笑其子王彧，江智渊正色答道：“恐怕不宜开这样的玩笑！”刘骏没想到江智渊竟敢当众顶撞自己，大发雷霆：“江僧安是一痴人，痴人自相怜惜。”古时候，人们很忌讳别人提自己父母的名字，所以刘骏特意在大庭广众面前直呼江智渊父亲的名字来羞辱他。江智渊又惊又痛，并不言语，伏席流涕不止，众人不欢而散。从此，刘骏横竖看江智渊不顺眼，借为殷贵妃立谥号之机，指责江智渊起草的谥号“抔”不够美好，当众又狠狠地敲打了他一下。江智渊前思后想，越发忧惧交加，不久便郁郁成疾而亡。
刘骏对朝中的正人君子严加迫害，对一部分出身微贱的心腹耳目却极其信任，言听计从。戴法兴、戴明宝、蔡闲三人是刘骏任江州刺史时的典签，又同随刘骏举兵讨伐刘劭。刘骏即帝位后，任用三人为御史台侍御史兼中书通事舍人。中书通事舍人掌呈奏案，又掌诏命，在南朝时是掌握中央实权的官员，多由皇帝亲信的、出身寒人又晓习文法者担任。刘骏亲览朝政，不任用官高望重的大臣，而是重用庶族寒门出身的官吏，以加强皇权。除戴法兴等三人外，当时被视为“人士之末”的巢尚之，也被任为中书通事舍人。凡是选官授职、诛伐赏赐等重大决定，刘骏都要和戴法兴、巢尚之商量而后决定，宫廷内外杂事多委任戴明宝负责。刘骏性情暴烈，又无容人之量，常因小过而诛杀大臣，巢尚之总是从中多加解释，使不少人幸免一死，所以深得众臣信赖。但戴法兴、戴明宝却借执掌中枢大权、靠近皇上之便，营私舞弊，多纳贿赂。凡他们推荐的官员，刘骏无不批准，因此二人权势日盛，天下幅凑，门外成市，家产累千金。对他们的所作所为，刘骏概不追究，听之任之。有时一高兴，对他所宠信的嬖妾幸臣，大加赏赐，甚至倾府藏所有也毫不犹豫。
到了晚年，刘骏又特别贪财。他见担任地方长官的刺史、郡太守之类的官员，每到罢任之时都带回丰厚的还资，便令罢任的地方官奉献还资，逐渐形成了一种制度，凡罢任的地方官都要上交还资的一半或者更多的部分。因此，地方官们每到一地任职，无不尽力搜括民财，一来可以增加私财，二来可以多向皇上奉献，以取悦皇上，争得进一步升官发财的机会。刘骏还常用一种称为“樗蒲”的赌博方式与大臣们玩耍，每当这时，刘骏便兴致勃勃、精神百倍，直玩到官员们钱袋子底朝天才肯罢休。侍中颜师伯因善于拍马谄幸而得到刘骏的信任。他曾任青、冀二州刺史等职，为官贪鄙，多纳货贿，家产丰饶。一次，刘骏与他樗蒲。开局后，刘骏先掷，得雉，心中很高兴，自认为必赢无疑。谁知颜师伯随后一掷，竟掷出一个卢来，刘骏一看，脸色马上大变。颜师伯见状连忙收回子，说：“差点掷出卢来。”然后重新掷子，刘骏的脸色才慢慢缓过来。这一日，主臣二人直玩得兴尽方罢，颜师伯一次就输了100万。
刘骏还特别酷爱杯中之物，终日酣饮，常常喝得酩酊大醉，伏案昏睡，很少清醒的时候。大臣们对刘骏的情况却不甚知晓，因他为人特别机警，每有大臣进宫求见，都能马上肃然整容，抖擞精神，不露酒态，因此，内外众臣皆不敢懈怠，仍小心翼翼供职侍奉。
大明八年（公元464年）五月，刘骏病势沉重，自知自己将不久于人世。最让他放心不下的是，太子刘子业年仅16岁，恐怕难以驾驭群臣。经再三思考，他立下遗嘱，由太宰、江夏王刘义恭与尚书令柳元景辅佐朝政，委以大小政事；军事上委托沈庆之，准其参决国家大事；尚书省委托仆射颜师伯；外监所统委托领军将军王玄谟。
当月，刘骏病死于玉烛殿，终年35岁。葬于景宁陵。庙号“世祖”，谥曰“孝武皇帝”。