关羽在魏吴的夹击下兵败身死，消息传来，刘备痛哭失声。他万万没有想到，就在自己的事业达到巅峰的时候，跟随自己戎马半生的兄弟关羽居然就此殒命。大喜之后的大悲让人尤为难以承受，向来喜怒不形于色的刘备这次彻底地乱了章法。按说他应该沉下心来总结经验，厉兵秣马，然后再为关羽报仇雪恨。但刘备没有这样“应该”，公元221年四月，他在现在成都市双流县的武担山即皇帝位，国号为汉，六月份调兵遣将，七月份御驾亲征讨伐孙权。
刘备下了一道命令，让张飞赶到江州，和他会合，同为关羽报仇。张飞得到关羽被害的消息，旦夕号泣，血湿衣襟，现在接到刘备的命令，急欲为关羽报仇，于是限令所属三军三日内置办白旗白甲，挂孝伐吴。次日部将范疆、张达来报，三日内无法备办完毕，请求宽限时日。张飞报仇心切，哪里听得进去，于是下令把二人绑在树上，每人鞭背五十。张飞平日里对部下就太过严苛，动辄打罚。刘备经常告诫他说，你对手下的杀虐太过分了，动不动鞭打士卒，还让他们继续侍奉左右，早晚会招致杀身之祸。张飞听完之后，依然故我。果然，范疆、张达惧怕不能完成任务被张飞所杀，干脆趁张飞酒醉，潜入帐中，杀了张飞。
张飞惨死在部下之手，为刘备的出征又增加了一分悲剧色彩，复仇的利剑还没有举起就折了利刃，结义的三兄弟转瞬间只剩下了孤独的刘备。刘备不顾诸葛亮和赵云的劝阻，率领举国之兵，踏上了复仇之路。
这就是真实的刘备，无论平时是多么的平和理智，在关键时刻，他还是一个性情中人。也许他的伐吴之举太过鲁莽，但是谁又能责备他呢？
再看看，刘备伐吴的阵容实在不够强大：大将关羽、张飞死了，黄忠也早已病死了，剩下马超、赵云和魏延，马超、魏延要留在北边防备魏国进攻，赵云由于反对伐吴受到刘备冷落。文臣这边，谋士庞统、法正都先后去世了，诸葛亮也需要留在大本营。就在这样一个将帅乏人的情况下，刘备依然坚持伐吴。曹魏集团的刘晔在分析刘备伐吴时曾说，刘备集团的战略特征就是以攻为守，凭借打仗来显示他的实力。没错，以攻为守和夺回荆州都是刘备伐吴的原因。然而如此不顾一切地摆出拼命的架势伐吴，是为弟复仇的血性激荡的结果。
跟随刘备出征的有一个叫黄权的人，他向刘备建议，我军顺流而下，前进容易后退困难，不如让我先带兵去探探虚实，陛下在后方坐镇指挥。但刘备听不进去，一门心思要亲自血洗东吴。
刘备摆出一副要拼命的架势，自然让孙权很是忌惮。事实上，早在孙权决定向关羽下杀手的时候，他就开始从各方面积极备战。孙权杀掉关羽以后，就把关羽的首级送给了曹操，意思是自己杀关羽是曹操授的命。曹操明白孙权安的是什么心，他以诸侯的礼节厚葬了关羽，代表自己不认这个账。
杀掉关羽，孙刘联盟彻底破裂。孙权担心在刘备复仇的时候，曹魏会趁机对自己下黑手，干脆公开倒向曹魏。曹操去世后，曹丕接了他的班，同年逼汉献帝退位，自己当了皇帝。这件事情发生后，刘备集团都大骂曹丕是汉贼，孙权却没有什么反应。公元221年秋天，孙权干脆上表称臣。当时孙权的部下表示反对，孙权倒是看得很开，他说，当年汉高祖不也接受过项羽的封号吗？孙权俯首称臣，换来了孙刘战争期间曹丕的中立立场。
孙权作好准备的时候，刘备也来了。公元221年七月，刘备发动了东征孙权的战争，由于战争发生地点是夷陵和猇亭，所以历史上把这次战役称为夷陵之战，又叫猇亭之战。夷陵之战和官渡之战、赤壁之战一同被列为三国史上的三大战役。
刘备率兵长驱直入，一直打到夷陵猇亭。孙权这边的总指挥是陆逊，吕蒙在荆州争夺战之后，还没来得及开庆功会就去世了。陆逊接替他，成为东吴第四任都督。刘备到夷陵的时候，陆逊也到了。陆逊的部下提出给刘备来个迎头一击，但陆逊制止了。陆逊说，刘备顺江东下，来势汹汹，现在正是士气最旺盛的时候，何况他凭借高山之危和长江之险，攻打他不是那么容易的，就算能够打胜一仗，也不能取得全部胜利，万一我们出师不利，就坏了大局。所以，陆逊决定先按兵不动，拖刘备一段时间，把他拖乏了，到那时候再伺机而动。
这番话没有说服部下，人们没有亲眼见识过这个年轻都督的战功，对他并不服气，猜测他多半是拿这种鬼话掩盖自己的怯懦。大家心里各怀愤恨，却也无奈。陆逊又下令部队大步后退，将几百里崇山峻岭都让给了刘备。
刘备见东吴拒不出战，就主动挑衅，派偏师张南到夷道围攻东吴的安东将军孙桓。这回东吴的将士又沉不住气了，说：“孙桓可是吴王的亲戚，都督你还是赶快出兵相救吧。”陆逊依然不为所动，回答说：“孙桓深得军心，夷道城池坚固，粮草充足，用不着我去费事。等我这里打败刘备，他那里自然也就解围了。”
刘备见陆逊始终不露头，自己这边的士气渐渐衰竭，再也坐不住了，就命令手下带着几千老弱残兵到平原上诱敌，自己则带着八千精锐埋伏在后面，等到陆逊出来就狠狠打他一下。东吴的将领们见一群老弱残兵在那里耀武扬威，不由得笑了，这不是找死吗？又向陆逊请求出战。陆逊依然沉得住气，他摇摇头说：“这肯定是诡计，不信你们等着看。”果然，刘备在草丛里趴了几天，也不见陆逊上当，只好带着八千人从埋伏圈里走了出来。东吴将领一看，这才服了陆逊。
双方一对峙就是几个月。刘备见陆逊始终不出来迎战，也便开始作长期居留的准备。他把部队从巫峡到夷陵一字摆开，扎了几十个大寨，连绵七百多里。这一年的闰六月，天气格外炎热，刘备体恤士兵，让船上的士兵都上岸避暑。
刘备作好长期准备的时候，陆逊却决定出击了。东吴将领又迷糊了，刘备刚来还没站稳脚跟的时候你不打，现在刘备已经占了那么多地方，站稳脚跟了，要打他恐怕不合适吧。陆逊说，我之所以开始不打，是因为刘备这个人很狡猾，而且见多识广，作战经验丰富。他初来的时候士气旺盛，想法又多，那个时候打他，肯定不好打；现在估计刘备再也没招了，他手下的士兵也都疲劳不堪了，这就是攻击的最佳时机。
话虽这么说，陆逊还是沉得住气，只派了一个分队去打刘备，试探一下，结果一打就败了。将领们又哗然，说，你看，一打就败了，现在分明是打不得，这不是白送死吗？陆逊却不慌不忙地说，不怕，我已经知道怎么对付他了。
原来陆逊发现了刘备的破绽，这就是七百里联营。据说曹丕听说刘备的这个阵形后，就笑着说：“刘备到底是不会打仗啊，七百里联营拒敌，必输无疑。等着吧，东吴的捷报很快就要到了。”此外，刘备把水军都搬到了岸上。陆逊曾在给孙权的信中说，我最怕的就是刘备水路并进。现在刘备自动把水军变成陆军，陆逊就更有得胜把握了。
他马上命令部队集结，又让士兵每人拿一把茅草去打刘备，到时候攻一个营，就烧一个营。士兵得令，冲上去又杀人又放火，火烧连营，刘备的四十座营寨转眼间全被拔了。刘备猝不及防，还手无力，只好掉头就跑，跑到马鞍山，陆逊穷追不舍，团团围住马鞍山。这时候，刘备这边已是土崩瓦解，数万士兵被杀死烧死，身边只剩几个随从了。他们趁天黑逃出马鞍山，逃到巫县。最后逃进白帝城。
到白帝城后，刘备仰天长叹说，我真没想到会败在陆逊这小子的手里，这恐怕是天意吧。经历这场灾难性的打击后，蜀国基本上失去了争夺天下的能力。征战一生的刘备没有料到，他在60岁的时候，输给了默默无闻不到40岁的陆逊。从此，刘备的一世英名付诸东流，而陆逊则靠火烧连营的战功名扬天下。
刘备认为自己输给陆逊是天意使然，而非谋略不当。事实上，这场战争刘备恰恰是输在人谋上。陆逊曾分析过刘备必败的三个原因，一是劳师远征，二是百里连营，三是舍船就步。陆逊不但做到了知己知彼，而且在应对的过程中沉着冷静，后发制人。相比之下，刘备血气上涌，心浮气躁，在谋划上出现漏洞，让陆逊趁机钻了空子。王阳明曾这样解释过自己的百战百胜之道：“但学问纯笃，养得此心不动，乃术尔。”夷陵之战即如此，心动的败给了心不动的。