刘备决定征讨孙权。
东征是在关羽败走麦城的两年半以后。这就至少说明此战的目的，并不完全是为关羽报仇。真正具有决定性意义的，是这段时间内天下大势的变化。
实际上，关羽死后一个月，重大事件就接连发生。建安二十五年（公元220年）正月，曹操去世，太子曹丕继承魏王王位。十月，曹丕逼汉献帝禅让，代汉称帝，改元黄初。第二年四月，刘备称帝，建元章武。八月，孙权接受曹丕册封的吴王称号，次年建元黄武。
这样一来，当时的天下就有了三种年号（曹魏的、蜀汉的和孙吴的），两个皇帝（曹丕和刘备），一个独立王国的国王（孙权），三分天下之势初步形成。
与此同时，孙刘联盟也公开破裂。
夺取南郡后，孙权与刘备彻底翻脸，宣布只承认刘璋是益州牧，曹操则宣布孙权兼任荆州牧。也就是说，孙权承认曹操是中央，曹操承认荆州是孙权的，他们也都不承认益州是刘备的。按照这个逻辑，原本既是荆州牧，又是益州牧，还是豫州牧的刘备，现在什么都不是。
刘备当然不会善罢甘休。
于是，刘备在称帝六个月后，发动了顺江东下讨伐孙权的战争。由于刘备驻军猇亭（猇读如消，在今湖北宜都北）和夷陵（在今湖北宜昌东南），故史称“夷陵—猇亭之战”，简称“夷陵之战”或“猇亭之战”。
夷陵之战与官渡之战和赤壁之战，堪称这段历史上的三大战役，而且都以战争发动者的失败而告终。官渡之战是袁绍发动的，袁绍失败。赤壁之战是曹操发动的，曹操失败。夷陵之战是刘备发动的，刘备失败。
这是天意，还是人谋？
人谋。
其实，杀死关羽夺取荆州以后，孙权就很清楚自己与刘备的关系已经彻底破裂，即便承认他是益州牧也无济于事。于利，刘备要夺回荆州；于义，刘备要报仇雪恨。一场大战势所难免，孙权不能不未雨绸缪。
因此刘备称帝后，孙权就把自己的前线指挥部从公安迁到了鄂城（今湖北鄂州），改名武昌（不是现在湖北武汉的武昌区），并在长江沿岸布下道道防线。可见孙权一直在提防刘备，他打的是有准备之战。
为此，孙权还在政治上积极靠拢曹魏，甚至向代汉称帝的曹丕上表称臣，等于公开承认曹丕篡汉是正当的，曹魏政权是合法的。对此，江东集团颇有不同意见。孙权却坦然地说：想当年，高皇帝不也接受了项羽的封号，当了汉王吗？随机应变，权宜之计，有什么关系呢？
这也就是孙权才干得出来的事。
事实上，容貌奇伟目露精光的孙权十分沉得住气。前面说过，他其实是赞成鲁肃的设计，也是准备要当皇帝的。但是他不着急。因为他相信的政治哲学是螳螂捕蝉，黄雀在后。因此他总是后发制人，也总是笑在最后。
相反，刘备却很浮躁。
公元221年5月15日（曹魏黄初二年四月丙午），刘备在成都西北武担山即皇帝位，七月便御驾亲征，并且命令张飞到江州（今重庆）会合。结果张飞还没动身，就被部下杀死，首级也被拎到孙权那里去了。
这可真是出师不利，刘备却一意孤行。忠诚而英勇的赵云由于对东征持保留意见，甚至不得随军。这时，关羽阵亡，黄忠病故，张飞被杀，剩下的马超防魏于北，赵云不受信任，东征的队伍中还有像样的将领吗？
没有。这个队伍中也没有一流的谋臣和军师。庞统早已战死，法正也已去世，诸葛亮镇守成都走不开。指挥这场战争的，只能是刘备自己。
刘备却屡犯错误。
其实，刘备军中也有明白人，偏将军黄权就是。黄权对刘备说，吴军骁勇善战，不好对付；我军顺江而下，进易退难。因此黄权建议，由他自己担任先锋试探深浅，刘备则在后方坐镇指挥，以免孤军深入的风险。
可惜刘备不听。他把黄权打发到江北，自己则不顾一切地向前推进，率领大军穿过长江三峡，并在公元222年的农历正月打进了东吴王国的西大门夷陵。
吴军却大踏步地撤退了。
下令撤退的是陆逊。陆逊跟孙权一样，也是一个非常沉得住气的人。他很清楚，刘备来者不善锐气正旺，又凭借高地据守险要，因此必须避其锋芒打持久战。只要把蜀军拖成疲劳之师，就能静观其变以求一逞。
陆逊的估计完全不错。来势汹汹的蜀军被死死堵在猇亭前线，只能驻扎在夷陵到猇亭数百里的崇山峻岭间。这是陆逊主动让给刘备的，却未必是什么福地。
刘备当然不会坐等。可惜，尽管他一再挑衅，陆逊却稳坐钓台拒不应战。一连几个月找不到决战机会的蜀军情绪低落，再加上运输困难，给养不足，天气渐热，他们的人心越来越涣散，实际上已成强弩之末。
这时陆逊宣布，反攻的时机到了。
就在吴军士气高涨之时，刘备的破绽也暴露无遗。他到达猇亭前线后，放弃了水陆并进的有利条件，反而命令水军上岸，立营数十屯，绵延七百里。远在洛阳的曹丕得到消息后立即断定：我看孙权的捷报就要来了。
陆逊用的，则是赤壁之战中的老办法。他命令先头部队的士兵每人都带一把茅草，到了刘备的军营就放火，同时进行猛攻。一旦火势形成，诸军同时出击。
这一办法果然奏效。在陆逊的号令下，吴军主力齐集猇亭大战刘备，连拔蜀军四十余营。刘备猝不及防，焦头烂额仓皇出逃。蜀军土崩瓦解，狼奔豕突，尸骸塞满长江漂流而下，再也回不了益州。
陆逊一战告捷。
这是继官渡和赤壁之后第三次划时代的战争。官渡之战后，北部中国成了曹操的天下；赤壁之战后，南部中国成了对抗的力量；夷陵之战后，曹魏固然过不了长江，孙吴和蜀汉也吞并不了对方。
三国鼎立，已成定局。
刘备的野心也画上了句号。他在闰六月兵败猇亭，八月退回巫县（今重庆巫山），之后驻跸白帝城（今重庆奉节东）。不久，刘备就染疾在身，回天无力。据说，他曾写信给陆逊，表示将要卷土重来。陆逊却坦诚地劝他不必送死，还是安心养伤为好。
实际上刘备也知道自己将不久于人世，便有条不紊地安排后事。他把十七岁的长子刘禅（读如善）托付给了丞相诸葛亮，并为他选择了一位副手——尚书令李严。
公元223年6月10日（章武三年四月二十四日），刘备驾崩于永安宫，享年六十三岁。
诸葛亮的时代开始了。