自从经历了“壬寅宫变”，大难不死的皇帝越发相信这是神仙保佑的结果。他又离开了大内，搬到了西苑，就更沉迷到道教活动中去，朝中的大事就由严嵩一手掌握。不过，世宗此人察察为明，虽然不去上朝，却很喜欢窥探朝中大臣的一举一动，对他们颇为猜忌。严嵩虽然是他的宠臣，也不时会对他敲打敲打。一次，首辅严嵩和吏部尚书熊浃被召至西苑。皇帝对两人说：“朕得到了一句上联：‘阁老心高高似阁’，你们来对下联。”此处说严嵩“心高”，分明是指他有不臣之心。两人吓得要死，伏在地上不敢说话。皇帝就说：“你们要是对不出来，朕就替你们对：‘天官胆大大如天’。”吏部尚书又称“天官”，于是两人更是吓得厉害，伏在地上都起不来了。
其实，明世宗对严嵩在外弄权贪污的行径并非没有了解，但他却十分自信，觉得严嵩的所作所为绝对逃不出自己的控制。可皇帝自以为聪明，严嵩正好利用它来肃清异己。他要帮助一个人，先加诋斥，然后婉曲解释，以打动皇帝的不忍之心。他要陷害一个人，先称赞其好处，然后微言其隐，以触犯皇帝忌讳，必使皇帝大怒，亲自下旨处置。所以，他害人都不落痕迹，不少人被他整垮整死。明世宗常常用非常晦涩难懂的语言写便笺手札给臣下，一般人都看得莫明其妙，唯独严嵩的儿子严世蕃总能一看就懂，每次回复的言语，句句都说到皇帝心坎上。他与父亲一起执掌大权，号称“大丞相”、“小丞相”。
但是，严嵩大权独揽二十年之后，皇帝也开始渐渐对他厌烦起来。此时严嵩已经是七八十岁的老头子，给皇帝的青词也渐渐不能像以前那样有文采，皇帝因此很不满。再加上严嵩的妻子去世，儿子严世蕃不得不在家守孝。这个严世蕃本来就是贪淫好色之人，姬妾无数，连他吐一口痰，都要三四十个美艳姬妾赤裸着身子伏在床前，仰起白玉似的颈项，张着鲜红的樱口来当痰盂，号称“肉唾壶”。现在丁忧在家，就更是与昼夜与美女宣淫，忙得不亦乐乎了，对于皇帝的御札下问也顾不得回复。严嵩无奈，只好自己来写奏答，却常常语多隔膜，前言不搭后语，皇帝对此就更加不满。
这时，一直处心积虑想要搬倒严嵩的大学士徐阶看到机会来了，就暗暗授意皇帝最信任的一个道士蓝道行，让他在为皇帝扶乩的时候做手脚，显现出“分宜（严嵩为江西分宜人）父子，奸险弄权”的字样。皇帝一向最崇信这些“神仙”们，就问：“上天为何不诛杀他呢？”老道士就假称：“要留待皇帝正法。”皇帝心有所动，产生了除掉严嵩父子的念头。御史御史邹应龙闻风而动，上疏弹劾严嵩。皇帝也就顺水推舟地显示出自己的“圣明”，将严世蕃处斩，严嵩削职为民，家产尽抄严嵩后来贫病而死。权势熏天的严氏父子终于倒台了。
从严嵩家抄来的财产，后来有人编成了一本《天水冰山录》，据说还不是全部财产，只是其中的三分之一。但其中琳琅满目，从地下仓库中的金山银山到小老婆的千万支发簪，更不用说那些住宅田庄、绫罗绸缎、名家字画……已经是无比壮观，使人惊叹不已了。皇帝信任的大臣竟是如此巨贪，可见当时的吏治已经败坏到了何等程度。
大贪官严嵩虽然被除掉，但朝政并没有得到多大改善。世宗时期的明朝已经是危机四伏，官场腐化，民生凋敝，连边境上也是北有蒙古俺答，南有日本倭寇，十分不平静。可躲在深宫中大肆炼丹的皇帝哪里会把这些事放在心上，他还自我感觉好得不行，以为自己有神仙保佑，是不世出的圣主呢。大臣们也知道他为人忌刻，若得罪了他必遭杀身之祸，所以谁也不敢上书指责，这样就更加助长了皇帝的得意。于是，君臣上下就这么混过去，倒也颇为安宁。
但是，终于有一天，有人上书把皇帝大骂了一顿，这个人就是大名鼎鼎的“海青天”海瑞。
嘉靖四十五年（1566年）二月，时任户部云南司主事的海瑞向皇帝上了一封《直言天下第一事疏》，对皇帝的行为进行了尖锐的批评，指责皇帝的“修斋建醮”“相率进香”“建宫筑路室”“购香市室”“一意修真”，导致“吏贪官横、民不聊生、水旱无时、盗贼滋炽”。皇帝自以为圣明，以尧舜自诩，自号尧斋，海瑞却说他“不及汉文帝远甚”，比汉文帝都差远了。还说他跟两个儿子总也不见面，这是薄于父子；以猜疑诽谤杀戮臣下，这是薄于君臣；尽住西苑不回宫，这是薄于夫妇，总之，这“三纲”上皇帝哪一点都不合格，“天下之人不直陛下久矣”，早就引起了天下人的不满。更为厉害的是，海瑞还说老百姓对皇帝不满，挖苦他的年号是“嘉靖者，言家家皆净而无财用也”，堪称是民怨沸腾了。
皇帝本来就迷信，对祥瑞谶语之类的特别敏感，现在看到海瑞居然用他的年号来进行“恶毒攻击”，还说得他君不君，父不父，夫不夫，简直就一塌糊涂到不是东西，当即气急败坏，把海瑞的奏疏往地上一扔，对左右大喊：“快去抓住这个家伙，别叫他跑了。”
这时，他身边的一个太监说：“这个人向来傻气，听说他上奏章的时候就知道难免一死，已经买好了棺材，诀别了妻儿老小，在朝门等着判罪。他家里仆人随从都跑光了，这个人是不会跑的。”
皇帝听罢一愣，他倒还没有见过这样的臣子，于是又把海瑞的奏章捡起来，细细地读了起来，一边读，一边叹气：“这个人想要做比干，哼，朕还不是商纣王呢。”
其实明世宗心中也很矛盾。海瑞的奏章被“留中”，皇帝一个人生着闷气，愤愤地骂海瑞为畜牲，经常因为一点小事责打身边的宫女。宫女们暗地埋怨：“他被海瑞骂了，就拿咱们出气。”但他内心却不得不承认海瑞说得对。海瑞很快被抓了起来，可是怎么定他的罪名却让审判官员大伤脑筋，翻遍整个《大明律》，也找不出一条关于“臣下骂皇帝”的规定，或许当年朱元璋在制定法律的时候根本就不会想到会有大臣这么胆大包天，于是，他们只好比照儿子骂父母，定罪为“大不敬”，判决为死刑，把审判结果上报给皇帝。皇帝对大臣一向暴虐，因上书而被他杀死的大臣也不计其数，但他现在却难以作出决定，迟迟不给批复。海瑞也因此大难不死，最后在皇帝死后得以出狱。
虽然骂得不留情面，但海瑞对皇帝其实还是抱有希望的。在给皇帝的奏章结尾，他曾说天下治平并不是很困难的事，“此在陛下一振作间而已”，只要“翻然悔悟”就能做到。但是，对于皇帝来说，即使能悔悟也还是太晚，多年服食“金丹”已经对他的身体造成了不可逆转的损害，嘉靖四十五年（1566年）十二月十四日，一心修道的皇帝终于“尸解成仙”，功德圆满了。他的儿子裕王朱载垕即位，是为明穆宗。