陈后主的小朝廷本来就国小民穷，在北方强大的隋朝压力下显得很是局促。可陈后主还自不量力，就在祯明二年的春天，他一边派使者出使隋朝，一边又派兵出屯峡口，侵犯隋的峡州。早就想找机会灭掉陈国的隋文帝得知此事，真是又怒又喜，立刻以此为借口出兵伐陈。发布三十万份檄文，历数陈后主的二十大过恶，一路势如破竹。而此时江南百姓早就不满陈后主的暴虐统治，纷纷传唱东晋王献之的《桃叶词》：“桃叶复桃叶，渡江不用楫。但渡无所苦，我自迎接汝。”欢迎隋军的统一。到了十一月，陈朝沿江的镇戍已是连连报奏告急了。
就在这种情况下，陈后主还自恃金陵的“王气”，不以为然地说金陵这地方齐兵来了三次，周兵来了两次，无不大败而归，这回隋兵再来，也不过是重蹈覆辙罢了。他的宠臣孔范也随声附和，道是长江天堑自古就限隔南北，今天虏军哪能飞渡过来。这些军情紧急的报奏，不过是沿江诸将想要邀功求赏而已。他还吹牛，说总嫌官位太低，要是虏军能渡江，自己就能凭军功做太尉了。这时，有人来报隋军的战马死了，孔范就夸张地感叹：“哎呀，这都是我的战马啊，怎么就死了呢。”面对这样热昏的胡话，陈后主竟大笑不止。
不过虽然有“王气”保佑，陈后主心中也并不十分踏实。那时钱塘县被杂草堵塞多年的临平湖，忽然不浚自开，老百姓纷纷传言“湖开天下平”。陈后主听到，很是烦闷。他还有点自知，知道自己绝对不是那个“平天下”的人，那根据这个谶语，自己就要被“平”了。忧虑之余，他居然想出了一个绝妙的主意，要效法前朝的梁武帝萧衍，自己卖到佛寺舍身为奴，来以此躲过灾祸。同时，为了寻求佛祖保佑，又在建康城内大造皇佛寺，兴建七层宝塔，可是宝塔尚未完工就被焚毁，还引发京城大火，连累百姓。陈后主又从从湘州采木，准备建造正寝，可运木的船只刚到牛渚矶，就沉没水底。种种“亡国之兆”都让他觉得心惊肉跳，但他的解决方法依然是付诸饮酒作乐，狂欢玩闹。大臣章华在国家危亡之际，上表极谏陈后主，说他做了五年皇帝，“不思先帝之艰难，不知天命之可畏”，沉迷酒色，宠幸奸佞。现如今已是敌军压境，形势危急之时，如果皇帝再不改弦易张，“臣见麋鹿复游于姑苏矣！”但惶惶不可终日的陈后主此时已是鬼迷心窍，对这封戳到他短处的奏章羞怒交加。于是不但不幡然悔悟，痛改前非，反而让章华又步了傅縡的后尘，而且这次甚至懒得审问，在上书的次日就将他斩首。
祯明三年（589年）正月十五，隋军从广陵渡江。接着又攻拔京口，继而进据钟山，屯军新林，对建康形成合围之势。当时，建康城内还有十多万军队，但陈后主不懂指挥，只会每天哭哭啼啼，朝中军将劝他坚守建康与隋军相持，等到隋军疲弊之后，再想退敌之策。但后主对此却拒不听从，反而相信“狎客”孔范的大话。孔范吹牛：“请陛下下令，我率军与敌一决，定能成功，像窦宪燕然勒石那样名垂千古。”结果弄得诸军分散，首尾不相知。而在这危急关头，陈后主居然色心不死，竟和陈朝的大将萧摩诃的妻子私通，萧摩诃得知此事，愤恨不已，一直率部下观战，没有出力。诸将见陈后主如此昏庸，也都各存观望之心。隋军杀来，两军还未交手，那个吹牛高手孔范纵马便逃，主将一跑，剩下的兵士也就跟着溃散，一时间兵败如山倒，连大将萧摩诃也被活捉，建康城马上就守不住了。
陈后主慌了手脚，拖出两大箱笼黄金给老将任忠，让他出外募人出战。任忠拿到黄金，出得城来，就投降了隋将韩擒虎，还作为向导带领隋军进城。守城的兵士准备战斗，任忠挥挥手，大声斥责：“老夫尚降，诸君何必多事。”守城将士闻言便作鸟兽散，隋军兵不血刃地进了建康城。
此时，陈后主已经是众叛亲离。他召集百官，却没有一个人再来，只有尚书仆射袁宪守在身边。陈后主悲从心起，对他说：“我从来待你不如其他人，现在只有你还在这里相陪，真令我不胜追愧。今日之事，不仅是因我无德，也是江东衣冠道尽了。”说着，魂不守舍地找地方躲藏。袁宪义正辞严地说：“北兵入都，料定必无所犯。大事已经这样，陛下能去哪里安身。依臣之见，陛下应该正衣冠，御正殿，效仿梁武帝见侯景的故事。”
这位梁武帝就是南朝梁朝的建立者萧衍，而梁朝也亡在他手上，所以他会说：“自我得之，自我失之，我复何恨。”候景投降他又起兵造反，最后攻入建康城。兵戎相见之际，萧衍依然神色安祥，从容地问起候景的起居妻小等琐事来。凶残的候景也被他的风度折服，汗流满面，不敢仰视，最后唯唯而退，不禁感叹萧衍真是天威难犯。现在，袁宪劝陈后主效法梁武帝，希望他在隋兵进犯之际至少要保持镇定的风度，也算多少给“江东衣冠”挽回点面子。但陈后主哪里有萧衍的气度，他早就吓得面无人色了，再要他和持刀露刃的隋兵相见，就更是一百个不情愿。所以他跑得比兔子都快，还说“锋刃之下，怎好轻试。不必多言，朕自有办法。”
他的办法究竟是什么呢？隋军攻入宫里，四处搜寻，却找不到陈后主的踪影。于是又搜到后面的景阳殿来。那有一口井，隋军隐隐约约地看到井里似乎有人影，就高声呼喊。井里没人答应，兵士们便威吓说再不回答就要扔石头了。还真找了一块石头放在井口，装出要扔的样子。于是井里的人吓得叫了起来，兵士把绳索丢到井里，把他往上拉，却发现十分沉重，等拉上来才发现原来是三个人，就是陈后主，贵妃张丽华和孔贵嫔。据说张丽华在慌张之际，把唇上的胭脂抹到了井口上，所以，这景阳宫井，也就以胭脂井而出名了。隋军的统帅，晋王杨广曾特别嘱咐长史高颎，令他一定要保全张丽华的性命，但高颎此时却立刻把这美人杀死，还说当年姜太公灭纣杀了妲己，今天怎么能留下张丽华。杨广得知，忿忿不平，最后他登基做了隋炀帝，终于找到借口处死了高颎。据说他后来三下扬州，也和他对张丽华的怀念有关。看来这个美人的魅力可真是不浅，可惜碰到了陈后主这么个亡国之君，也只好在刀下死于非命。“不仁者以其所不爱及其所爱”，的确是这样啊。
这时，隋军又攻入太子陈深所在的宫殿，这个十五岁的少年倒很镇定。他毫无惧色，神色安祥地对那些兵士说：“你们戎旅在途，想必十分辛苦了吧。”杀气腾腾的隋兵见此情景，肃然起敬，都立在原地不敢妄动，一齐向他行礼。两相比较，这陈后主可是比他儿子差远了。
陈朝灭亡之后的第二个月，陈后主与王公百司被押解到长安。胜利后的隋文帝在阳广门召见了他，陈后主此时不得不面对这个他当年宣称“吾不欲见此人”的皇帝了。他伏在地上，大气都不敢喘。隋文帝先是传敕指责陈朝君昏臣佞，陈后主吓得战战兢兢；之后隋文帝又宣诏抚慰，陈后主就高兴得手舞足蹈起来，连忙山呼万岁，叩拜再三。隋文帝对他还不错，给他三品官的待遇，还经常召他进宫宴饮，为了怕他伤心，特地嘱咐乐队不要演奏江南的音乐。但是，隋文帝实在低估了这位陈后主的脸皮厚度。他虽然从九五之尊变成了阶下囚，却依然喝得开心，乐得开怀。居然会觉得每天参加宫廷的宴会，自己没有官职，坐在其中不自在，要求隋文帝能封他个一官半职。隋文帝听了不由大笑，说：“陈叔宝真是全无心肝。”
给了他这么个鉴定，隋文帝就对他更放心了，东巡的时候还把他带上。陈后主也尽忠竭力，给隋文帝献诗一首：“日月光天德，山川壮帝居。太平无以报，愿上东封书。”歌功颂德，请隋文帝封禅泰山。陈后主喜欢喝酒，天天喝得大醉，隋文帝开始为他身体着想，让监守的官员控制他的供应。后来又说，还是让他喝吧，他若不能随意饮酒，日子也不会过得舒服。于是陈后主天天沉浸于醉乡之中，最终于隋文帝仁寿四年（604年）喝酒喝死了，时年五十二岁，比隋文帝还多活了大半年。他的宗室子弟也在降隋之后得了善终，不少人后来还作了官。比起南朝的不少皇室都互相杀戮，彼此征战而全族覆灭，死于非命来说，陈后主虽然亡了国，却能“寿终正寝”，宗族也得到了保全，倒也是一种幸运了。