秦二世登基为帝，他自己也知道皇位来得不那么正当，总觉得心虚，所以当务之急就是如何巩固皇位。对此，他的老师赵高给他想出一条十分简便的办法，那就是——杀。
首先要杀的是他自己的兄弟。在秦二世登基之前，他就和赵高李斯合谋，矫诏杀了公子扶苏。但秦始皇生前子女众多，除了扶苏，还留下了二十来个公子公主。胡亥是秦始皇最小的儿子，在他看来，这些哥哥统统都是自己皇位的潜在威胁者。于是便罗织罪名，让赵高来审判。赵高本来就阴险刻毒，而且除掉这些公子也是预谋好的，所谓审判，不过是走走过场罢了。便把公子十二人、公主十人，旧臣近侍若干人一起拘捕，在严刑拷打之下，全部问成谋逆重罪。结果，公子十二人戮死在咸阳，公主十人则在杜邮（今咸阳城中）被肢解，所有财物抄没入官，被株连者不可胜数。
如果说公子对秦二世的皇位还有潜在威胁的话，那么，处死十个公主却未免有些无谓。女子向来是不能参与政事的，秦二世的这些姐妹其实对他不会构成任何威胁，但也被处以如此残酷的刑罚，这说明秦二世的疯狂杀戮已经到了丧心病狂的程度。能使一个二十几岁的青年人如此杀性大发，这就不能不“归功”于他那位老师赵高了。
在胡亥还是公子的时候，赵高就是他的老师。秦朝以法家思想立国，所谓“以法为教，以吏为师”，法家所重视的在于严刑峻法，所以赵高向胡亥所传授的，也就是如何兴起大狱，对人施以刑罚之类。这么一来，看惯了监狱酷刑的秦二世即位作了皇帝，就立刻轻车熟路地把以前学到的东西付诸实践了。
秦二世杀得兴起，就连自己同母的兄弟也不肯放过，将闾等三人是他的同母兄弟，比其他兄弟都要沉稳，秦二世实在找不出什么罪名陷害他们，就把他们关在了宫内。他们以为秦二世会网开一面，被囚于内宫后还自认为无罪，以为不久就可以获释。可是等其他许多兄弟被杀后，他们也接到了令他们自尽的诏书，将闾等人对来人说：“宫廷中的礼节上，我们没有犯过任何过错；朝廷规定的礼制，我们也从来没有违背；听命应对，我们更没有一点过失，为什么却说我们不遵守做臣子的礼节，要我们自尽呢。”来人答道：“我不知道你们为什么被定罪处死，我只是奉命行事。”将闾三人相对而泣，高呼“无罪”，最后也只好拔剑自刎。
秦二世的兄弟里有一个叫公子高的，看到这样的大肆杀戮，知道自己一定不会幸免。便想出了一个保全亲属的办法。他向秦二世上书，说是自己想念父皇，甘愿为父殉葬。秦二世一看这个兄弟这么“合作”，自是龙心大悦，下诏表扬了他一番，还给了他十万钱助葬。
秦二世一边自残手足，屠杀自己的兄弟，一边大肆杀戮群臣。首先杀的是蒙恬、蒙毅兄弟。他们与赵高有仇，赵高早就恨得咬牙切齿。一旦大权在手，自然不会放过。开始秦二世还想继续利用这两兄弟，不想杀了他们。赵高就在他前面进谗言，说秦始皇本来是要立他为太子的，但由于蒙毅的反对才没有立成。于是，秦二世大怒，把他俩都关了起来，又派使者逼二人自杀。蒙恬开始还不肯，要面见秦二世，申说自己的冤屈。但使者哪能不知道秦二世的心思，自然不许，于是蒙恬只好服毒自尽。在蒙氏兄弟之后，右丞相冯去疾，将军冯劫等老臣，也被莫须有的罪名逼得自杀。朝中的功臣除李斯之外，都被清洗得差不多了，一时朝堂空虚，幸存者人人自危。空下来的位置，就被赵高安插了自己的亲信。他的弟弟赵成被任命为郎中令，掌握京师和皇帝的卫队，女婿阎乐为咸阳令。其他如御史、侍中等官，也都换成了赵高的人，朝中到处都有赵高的爪牙和耳目。
杀了许多朝中的大臣，秦二世又开始盯上了地方官吏。在他即位的第二年，即公元前209年年初，他效法自己的父亲秦始皇，也巡游天下。南到会稽（现在的苏州），北到碣石（现在河北昌黎北），最后从辽东（现在辽宁的辽阳）返回咸阳。在巡游途中，赵高劝他应该趁机树立自己的威信，把那些不听话的官吏统统杀掉。于是秦二世不问青红皂白，就连连下令诛杀异己，结果弄得大臣们惶恐不安，人人自危。
秦二世对赵高言听计从，赵高的权势一天天在增长，于是对李斯的丞相之位便产生了觊觎之心。但是，李斯也是扶助秦二世继位的功臣。而且，在深受法家思想的秦二世看来，李斯的存在正好对赵高起到权力制衡的作用。所以，尽管赵高在他面前大讲李斯的坏话，他却没有马上采取什么行动。这个时候，由于秦二世的严刑酷法，横征暴敛，激起了陈胜、吴广的起义。李斯数次进谏，秦二世都不理他。却派使者来指责他身为丞相却不能使国家安定，反弄得盗贼蜂起。李斯受到指责，惟恐自己失宠，就写了一篇文章劝秦二世行“督责之术”，向秦二世献出了独断专权、酷法治民的治国方法，给他的暴政火上浇油。但这一招并不奏效，秦二世最终还是听信了赵高的谗言，把李斯抓到监狱里去了。
李斯在监狱里受到严刑拷打，但他还幻想着秦二世能明了他的冤屈，便在狱中写了一封自辩书，托狱吏上达秦二世。但这封书却落在赵高之手。赵高怕李斯会翻供，就叫自己的亲信装作御史侍中去轮番审问李斯。李斯不知其中有诈，就以实情相告，结果每次都遭到残酷的拷打。后来，秦二世派人来核实李斯的供词，李斯以为又如前几次一样，始终没敢改口，承认了谋反的罪名。
赵高把这份供词上奏给秦二世，秦二世看后还非常高兴，以为要是没有赵高，就几乎上了李斯的当了。于是李斯被定成死罪，腰斩于咸阳，夷灭三族。临刑前，李斯凄楚地对他的二儿子说：“我现在再也没有机会和你牵着黄狗，去上蔡东门打猎了。”李斯一死，朝中的大权完全集中在赵高手里。