李定国接到小太监送来的血诏之时，其处境也非常艰难。
清朝政府得知尚可喜、耿继茂和朱玛喇在广东大败李定国之后，顿时振奋起来。顺治皇帝觉得推翻明廷的机会到了，便召洪承畴议事。自从多尔衮死后，顺治帝多问于洪承畴。在他心目中，洪承畴虽然名为汉人，其实早已成了满人。所以，他对洪承畴非常相信。顺治皇帝问洪承畴：“洪爱卿，对于剿贼之事，你有何看法？”
洪承畴说：“对于汉人，臣历来喜欢利用其矛盾。”
顺治皇帝说：“永明之军，都是逆贼张献忠之部下，何来矛盾？”
洪承畴说：“据臣所知，孙可望称帝心切，而李定国又誓死效忠，其势必产生矛盾！”
顺治帝说：“朕观此事虽有隙可乘，但并非易事！若无雄才大略之人，恐难胜任。不知洪爱卿能否替朕出征？”
洪承畴说：“若圣上要洪某出征，洪某力死不辞。”
顺治帝说：“如此甚好！”于是让洪承畴经略湖广、江西、广西、云南、贵州等处地方，总督军务，兼理粮饷，到长沙来指挥与大西军作战之全局。
洪承畴到长沙后，立即提出“两粤合剿”之策，其意是集中兵力压到南宁，企图将李定国消灭在南宁城内，从根本上瓦解大西军。
然而，孙可望为了防患李定国阻止自己称帝，已派关有才率四万人驻于广西田州，阻拒李定国的后路。
李定国于此困境，本已心急如焚，恰又接到永历帝的血诏，内外交困，李定国立刻昏倒过去。醒来之后，便哭曰：“我主苦矣！”然后召集众人商量对策。
众人一致认为：孙可望僭逼帝位，乱杀大臣，罪不可赦！现有永历帝血诏在此，正好奉诏讨贼，以保朝廷。
李定国见众将义愤填膺，也非常激动。于是对太监表示自己要“先除逆贼，后议恢复”，并让皇上安心。
小太监走后，李定国便冷静思索起来。按理，自己目前只有与孙可望联合抗清，或许还可一搏。若再经内耗，前途实在难料。因为自己手下仅六千余人！拿六千人与数十万之众去搏，无异于以卵击石。然而，皇帝血诏已下，自己再没退步余地，只有以死一搏。成败与否，只有看天意而定了！
李定国退至四川，与关有才部相遇。李定国思之，若能全师而过，尚有一线希望，否则便再无胜机。他决定劝说关有才。
李定国对关有才及其部下说：“逆贼孙可望僭逼皇位，滥杀大臣，我们奉诏讨贼，望关将军放我们进去。”
关有才说：“我们只是奉命守关，无上峰之令，不敢放行，请李将军体谅。”
李定国说：“请问关将军，我们都是大明臣子对不对？”
关有才说：“对！”
李定国说：“那么我们是否要听命于皇上？”
关有才说：“唯圣命是从！”
李定国将永历帝的血诏出示。关有才及部下见之，无不流泪。
李定国见之，又说：“现圣上蒙屈，我等身为臣子，若不能护君，有违天意！”李定国此意是想劝降关有才。
果然，关有才听后，羞愧难当，率众投到李定国之下。这样一来，李定国不仅顺利过关，而且还充实了力量。
兵贵神速！李定国率兵抢先于一六五六年三月奔至贵州安隆，将永历帝接到昆明。驻守在昆明的大西军，得知实情，纷纷投到李定国名下。
永历帝感李定国之忠义，封李定国为晋王。为抚刘文秀之心，又封刘文秀为蜀王。
李定国与刘文秀商量对付孙可望之策。刘文秀认为他们与孙可望同为张献忠之养子，念此之情，宜和不宜战。一则可保兄弟情谊。二可存军实力。
李定国深以为然，他认为孙可望的矛头是冲向自己的，若自己出面求和，不仅不能和解，反而会加剧其矛盾。于是他劝刘文秀出面促成此事。刘文秀心想有理，便以自己的名义写血书一封给孙可望。
李定国便派白文选拿着刘文秀的血书到贵州去进行调解。
孙可望得知李定国从广西进入贵州，并将永历帝从安隆接到昆明，知道自己称帝无望，对李定国之恨又增加了一层。
白文选到达贵州后，便将刘文秀的血书面呈给孙可望，并苦口婆心劝说他。但不管白文选怎样劝说，孙可望都无法接受。后来，白文选说得孙可望火起，便将白文选也扣留下来。
孙可望扣留白文选之后，便打算与李定国决一死战。经过一段时间的筹划，孙可望调集兵力十几万，准备与李定国作最后一击。然而，他怕师出无名，便打出了“清君侧”的旗号。
一六五七年九月，孙可望率兵十几万渡过盘江，进攻昆明。
永历帝得知消息，立刻削去孙可望秦王号，命李定国、刘文秀迎敌，双方对峙于曲靖的交水。
李定国虽然通过收编孙可望一部分投降过来的队伍，加上刘文秀队伍，力量大大加强，但与孙可望来比，众寡仍然悬殊。因此，李定国认为此仗不可硬拼，只能计取。他召集众将商量。
刘文秀认为孙可望出兵，虽以“清君侧”为名，实则师出无名！其势虽众，但众将士必多异心不能死战。
李定国听取了刘文秀的意见，并采取分化瓦解的策略，派兵潜入孙可望的队伍，将孙可望僭逼帝位，乱杀忠臣之真相告知对方，以达到分化瓦解的目的。
孙可望亦知己军虽众，但敬重李定国的将士不少，此仗宜早打。于是，命军进攻。
双方交战之初，孙可望部下比较卖力，但后来，便越来越怠慢。孙可望得知是李定国派人策反之后，便杀了怠慢的将士，以逼将士进攻。
孙可望的部将马世忠、马惟兴、马宝、冯双礼等人本已对孙可望发动的这次反明之战不满，加之白文选在其中周旋，并道明事实真相，使他们明白错在孙可望。
这些部将都与李定国暗通，约定时间在阵前倒戈。
只有孙可望一人蒙在鼓里，仍然发出进攻命令。恰到两军交锋之时，马进忠等人突然倒戈相向。
孙可望见了，大吃一惊，知道大事不好，立即骑马向东逃命。
于是，孙可望的“清君侧”之举大败。
孙可望逃出之后，便投靠了清朝，并将大西军的军事秘密全部告知清朝。顺治皇帝便封他为王爵。后来，在猎狩之时，又以错射为名将他射死。
人问顺治帝，“孙可望有功于大清，为何射杀他？”
顺治帝说：“此等小人，既能反明，便会反清，留他何用？”