刘秀称帝之时，年仅三十岁，如饥似渴。公孙述称帝之时，却是年近花甲，日之将暮。人一旦上了年纪，心态难免保守，在几次军事尝试均告失败之后，公孙述很快便萧条下来，少不入川，老不离蜀，既然去日无多，不如索性偏安蜀地，享受天子之乐。
公孙述谙熟皇室制度，称帝之后，出入法驾，鸾旗旄骑，陈置陛戟，皇帝派头十足。然而办起事来，却依然是一副做清水县县长时的小吏嘴脸，察于细节，苛刻深究，擅用诛杀。又性喜折腾，动辄便给郡县和官职胡乱改名，废铜钱，铸铁钱，货币不行，百姓苦之。
公孙述立两个儿子为王，食犍为、广汉各数县。群臣上谏阻止，道：“成败尚未可知，戎士暴露而先王爱子，示无大志也！”公孙述不听。朝中大权，也都掌握在公孙述家族手中，外姓不得重用，由此大臣皆怨。
公孙述做了九年的安乐天子，到了建武九年，隗嚣败亡，公孙述这才如梦方醒，寒意陡起。不知不觉之间，他竟然已经成了刘秀在这世上唯一的敌人。和刘秀争夺天下已经不现实，他已经错过了最佳时机，他现在唯一能做的，就是御敌于国门之外，守住自己的一亩三分地。
公孙述于是拜隗嚣降将王元为将军，与领军环安拒守河池，防守关中方向的进攻。又命翼江王田戎、大司徒任满、南郡太守程汎率数万人下江关，攻拔夷道、夷陵，据守荆门、虎牙，防止汉军从水路入蜀。
而在刘秀这边，隗嚣一死，便迅速开始了进攻蜀国的部署。
关中大军，以来歙为主帅，冯异、祭遵、耿弇、盖延、马成、刘尚等人为辅。
刘秀任命来歙为主帅，显然经过一番深思熟虑。关中战区，名将荟萃，堪称全明星阵容。尤其是冯异、祭遵、耿弇、盖延四人，此前都是威震一方的帅才——冯异为关中战区主帅，剿灭赤眉军，平定三辅；祭遵为河北战区主帅，讨灭彭宠；耿弇为青徐战区主帅，讨灭张步；盖延为东方战区主帅，讨灭刘永。
以前敌人多，冯异等人都有机会独当一面，现在敌人只剩下一个公孙述，所谓僧多粥少，大家只能挤在一块扎堆。
文人相轻，武将亦然。冯异四人当中，每个人都有资格担任主帅，这也就意味着，不管刘秀选谁担任主帅，其余三人都未必肯服。
要想镇住这些桀骜不驯的将领，保证大军不起内讧，指挥如意，除了刘秀亲自督阵之外，数来数去，也就只有来歙最为适合。
和诸将相比，来歙投奔刘秀的时间相对要晚了许多，但却隐然有后来居上之势，尤其是略阳一战，来歙以两千壮士毁掉了隗嚣的整条陇山防线，立下平陇之战的头功，诸将无不心服口服。况且，来歙又是刘秀的亲表兄，平时连刘秀都敬他三分，以来歙为关中主帅，诸将自然无话可讲。
来歙就任主帅之后，一面继续清剿隗嚣余党，拜马援为陇西太守，安抚陇西、天水二郡，以解除日后伐蜀的后顾之忧；一面增选兵马，储积资粮，在汧县积谷六万斛，进讨金城羌族，又斩首数千人，获牛羊万余头，谷数十万斛。
公孙述已经孤立无援，巴蜀的面积又只占帝国的九分之一，兵马未动，胜负已分，消灭公孙述，可以说只是时间问题。尽管如此，刘秀仍然是尽遣名将上阵，意思很明显，这是统一天下的最后一战，打完公孙述之后，将再无大仗可打，起用这些名将，就是要往他们的功劳簿上送分，给其军旅生涯一个完美的谢幕，然后直接保送进历史的名人堂，也算是对他们多年战功的一种犒赏。
然而，尽管刘秀有心成全，两位名将却已过早凋零，来不及享受在功劳簿上继续刷分的福分。
先是征虏大将军祭遵病死于军中。祭遵为刘秀早年嫡系，一直追随刘秀左右，刘秀听闻祭遵之死，悲痛不已。祭遵丧车行至河南，刘秀身着素服，亲往接丧，望哭哀恸；丧车入洛阳城，刘秀又在城门亲迎，涕泣如雨；丧礼完毕之后，刘秀又亲自拜祭，祠以太牢；下葬之时，刘秀亲往送葬；下葬完毕，刘秀又亲自上坟凭吊。前后五次亲临，哀荣无人能及。
刘秀追思祭遵，每当朝会，常喟叹道：“什么时候才能再有像祭遵这样忧国奉公的好大臣啊。”群臣听了，心里都不是滋味，合着你刘秀的言外之意，我们这些大臣，就不忧国奉公了？
刘秀念叨祭遵，没完没了，卫尉铫期硬着头皮劝谏道：“陛下至仁，哀念祭遵不已，群臣各怀惭惧。”意思是说，祭遵死了，你哀悼也是应该的，但是也不能老拿祭遵说事，我们这些活着的大臣，还要继续做人，继续讨生活的呀。刘秀这才不再提起祭遵。
建武十年，冯异也病死于军中。相比祭遵而言，冯异和刘秀的关系更加亲密，然而有了铫期的劝谏在先，刘秀这次的表现便克制了许多，葬礼事宜，一切皆按列侯礼仪。
日后云台二十八将，冯异排名第七，以冯异的功勋，这个排名明显有些偏低。倘若冯异不曾早逝，有机会参与灭蜀之战，其功臣排名，必当杀进三甲无疑。
再说荆州战区这边，一开始则是双主帅制——吴汉和岑彭皆为主帅。吴汉官居大司马，在所有武将中级别最高，担任主帅自然不成问题。然而岑彭却也不容小觑，岑彭官居征南大将军（约略相当于南方总司令），是刘秀麾下仅有的两位建方面之号的战将之一（另一位则为征西大将军冯异），完全有资格和吴汉分庭抗礼。
公孙述遣田戎、任满据守荆门、虎牙，吴汉和岑彭数次出击，皆无功而返。岑彭深知，要想攻破荆门天险，光靠步兵和骑兵远远不够，必须再建立一支强大的水师，于是造战船数千艘，又从桂阳、零陵、长沙三郡调集船夫万余人，日夜操练。
吴汉和岑彭两人资历相当，战功相当，免不了明争暗斗，都想独揽荆州战区的指挥大权。吴汉是靠步兵和骑兵起家的，见岑彭日夜训练水军，心中大不以为然，这万余名船夫，只会划船，又不能上阵杀敌，养着他们非但无用，而且每天还要白白消耗大量粮食，于是下令解散船夫，各回原籍。
岑彭闻讯大怒，道：“欲破蜀兵，这些船夫断不可少。”向吴汉据理力争。吴汉也毫不示弱，说什么也不肯收回成命。
两人争执不下，谁也不肯服谁，最后只能上书刘秀，请刘秀裁决。两虎相争，刘秀却并不当和事佬，回书毫不客气，道：“大司马吴汉惯用步骑，不懂水战，荆门之事，由征南大将军岑彭做主。”
刘秀金口一开，主帅之争尘埃落定，荆州战区的最高指挥权归于岑彭一人。吴汉虽然贵为大司马，从此也只得屈居于岑彭之下。