两年以后，公元前211年，秦始皇开始了第四次巡行，也是他最后一次出巡。这次与以前的不同，跨时将近一年，除了视察地方兼有到各地去向山川神灵祈祷延寿的目的。
秦始皇一路高歌东进，伴着日日升起的太阳，一直走到了东南方的吴越地区（今天的江苏、浙江地区）。
当时南方人的性格，却跟如今江浙一带不一样，并不温软。当时南方人还是很凶悍的，而且特爱造反。包括吴越地区的人，以及湖北、湖南楚国地区的人，开化得晚，民众还很有一股刚野劲。当秦始皇的车队到了会稽郡（地含江苏、浙江），预备渡过钱塘江往浙江地区去时，就有两个来自苏州的人，跟着大伙一起来围观秦始皇的车驾。其中一个人叫项梁，是叔叔，一个人叫项羽，是侄子。那侄子项羽见了秦始皇的赫赫仪仗，就说道：“这个男主角我也可以上去演”——“彼可取而代也”，大约是这个意思吧。
项羽还要继续乱讲，项梁赶紧捂住他嘴巴，说道：“不要乱讲，全家杀头的罪啊！”项梁是叔叔，所以成熟稳重一些。
这两个群众演员，敢在这里乱叫，可见南方人众对于秦始皇的普遍态度，还不是很恭顺的。这也因为南方接受秦人的统治晚，距离秦王朝的核心地区陕西关中平原也很遥远。
秦始皇在吴越地区视察一番，又返身沿海北上，在海边的琅琊山上做了个恶梦，随即走在向西返回内地的路上，秦始皇就病倒了。这时已是公元前210年的夏天，秦始皇车队慢慢走到了沙丘，秦始皇终于病得要死了，他望着火红的太阳，叹息说：“我真的好想再活五百年。”
但是，这时帝国的情形并不比他的病情更好。从前他曾经被张良偷袭过一次，随后还有很多人非议乃至诽谤他，他应该能从这些渠道感受到天下潜伏的一种躁动，意识到自己所发动的战争和激进的政令没有获得很好的成果。
其实秦始皇还有一个扭转乾坤的机会，那就是任命一直与他政见不合的长子扶苏作继承人。扶苏这个人比较贤，反对秦始皇的一些做法，曾经数次进谏，把秦始皇气着了，于是打发这个乌鸦嘴去北方跟着蒙恬打匈奴人去了。
于是，秦始皇命令宦官赵高写下诏书，叫扶苏赶紧回咸阳，来安葬自己。言下之意，由扶苏接班。
如果扶苏未来接班以后，必然会修正秦始皇为政之失误，把南北的兵马撤回一些来，反正这些兵马在那些GDP很低的地方拓疆也没有太多油水，得不偿失，把正建的项目缓下来。同时开放言路，允许人们提意见和参议政事。经过这样一些调整，秦始皇末年风雨飘摇的局面，也就可以柳暗花明，二度逢春了。
随即，秦始皇驾崩于沙丘。
可惜的是，中书令赵高打断了秦王朝二度逢春的奢梦。
赵高是个宦官，曾经做过秦始皇的小儿子胡亥的老师，他很想抱着胡亥继位，这样自己有扶立之功，未来就可以长期吃香喝辣了。于是，赵高在秦始皇死后，修改了秦始皇的遗诏，改给扶苏发去了一份假诏书，送去了北方防御匈奴的前线那里。
扶苏为人仁义，喜欢与正直的忠臣孝子如蒙恬之徒来往，现担任蒙恬三十万边防军军政委（监军），长期驻扎上郡（陕北延安一带），驱逐匈奴，尽得河套之地，边功很高。国人多听闻他很贤，连赵高都夸他“信人而奋士”。
这一天，扶苏正和将吏们在上郡一起办事呢，收到了赵高的使者送来的假木板信。打开一看，是老爹的口吻：“朕巡行天下，如何辛苦。而公子扶苏，与将军蒙恬将数十万之中，十有余年，士卒多耗死于外，却无尺寸之功。没有功也就罢了，扶苏反倒数次上书直言诽谤我的所作所为。扶苏为人子不孝，赐剑以自裁。”
“赐剑以自裁”几个字触目惊心，扶苏读到这里，就哭了。于是他走进卧室，打算自杀。
大将蒙恬追过来，说：“公子！请不要急着自杀。如果诏书是假的，您自杀了不就没法复活了吗？还是派使者去朝廷请示核对一下吧。”
扶苏说：“父亲让儿子死，儿子有什么好去核对的？我得抓紧时间了，别了！”
蒙恬劝阻不了。扶苏“扑哧”一声把剑尖插进了自己的脖子，血喷三尺，匍匐而亡。
蒙恬抱尸大哭。
随即，秦始皇的小儿子胡亥，在赵高的“辅佐”下，登上皇位，是为秦二世。