原来王敦举兵之后，湘州刺史、谯王司马承便要起兵去攻王敦，手下谋士虞悝道：“湘州这个地方要兵没兵，要粮没粮，要讨王敦的大军根本不可能。不如先固城自守，然后找个厉害的人物去攻王敦。周访和祖逖都死了，能打得过王敦的现在只有甘卓和陶侃了。”
司马承于是以虞悝为长史，虞悝的弟弟虞望为司马，总领湘中诸军。然后请零陵太守尹奉、建昌太守王循、衡阳太守刘翼、舂陵令易雄等一同举兵。又请主簿邓骞赶往襄阳，去请甘卓发兵；又修一封书信，派人去请陶侃。
这时王敦也派南蛮校尉魏乂带兵两万来攻湘州。
甘卓接了司马承的信，犹豫不定，邓骞再三请求，甘卓仍拿不定主意是攻王敦还是按兵不动。
参军李梁道：“我看将军还是该按兵不动，坐待事态发展。如果王敦成功，您还是梁州刺史，没什么损失；如果王敦失败，朝中无有良将，朝廷也会重用你。这叫做不战而胜之谋，何必去打那个生死存亡之战呢？”
邓骞听罢仰天长笑，笑得几乎喘不过气来。李梁生气地问道：“我出的计策可笑么？”
邓骞收住笑声道：“的确很可笑。甘将军现在这个地方，并非险要之地。如果王敦攻克刘隗后，回师武昌，然后切断荆、湘二州粮道，转攻梁州，将军将何去何从？我还从来没听说过，天下大势掌握在别人的手中，还大言不惭地说自己处于不战而胜地位的。何况作为人臣，国家有难，坐视不救，这说得过去吗？”说罢又对甘卓道：“将军要么就跟王敦一块反叛，要么就帮朝廷平叛。你现在这个样子，当断不断，祸事已经不远了！我知道你之所以犹豫不决，不过就是因为你怕打不过王敦，反遭其害。我告诉你，现在王含留守武昌的兵力不过五千；而您有数万兵马。再加上你的军事能力，还打不过王含么？如果王敦要救援，他必须逆江而上，速度肯定不快。那时候您已经攻下武昌了，武昌一旦平定，你就掌握了王敦的大后方，控制了王敦的粮草接济，以利用勤王的名义招纳反叛的士卒，使他们离开王敦。王敦的军心必散，一定会不战而自溃。”
甘卓听得眉开眼笑，拉住邓骞的手道：“先生说得好啊！”便点了精兵两万，直取武昌。兵到武昌城外，甘卓不说攻城，反说是助战，王含信以为真，派人出城犒军。城门刚一打开，甘卓之兵立刻杀入城中，夺了武昌。王含这才知道上当，赶紧乘船逃跑。
王敦见大本营丢了，干脆一不做二不休，就要发兵杀入宫城，打算以建康为根据地，挟天子以令诸侯。钱凤阻拦道：“皇宫城墙坚固，一时难以攻下，如果甘卓率兵又到，咱们便是腹背受敌。不如派人去安抚甘卓，把情况说明，就说仗已经打完了，您已经占了建康，让甘卓回去，甘卓不敢不听。”
这时又有情报送来，说广州刺史陶侃也已举兵，以参军高宝为前锋，率兵二万北上勤王。王敦急忙按照钱凤的主意去与甘卓说。甘卓听说周和戴渊被害，大哭一场，因为王敦已经占了建康，自己若继续前进，王敦必以建康为根据地，以皇帝司马睿为筹码与自己对决。形势对自己比较不利，所以退兵。王敦这才得以回兵武昌。高宝见甘卓和王敦都退了兵，一想也没自己什么事了，于是也将兵马撤回广州。
王敦回到武昌，一想甘卓在自己上游，很容易就能出兵到达武昌。而如果自己再去攻打建康，要回师相救，必须逆流而上，时间上赶不及。只有除去甘卓，才能解决后顾之忧。于是暗中派人收买了襄阳太守周虑，让他暗杀甘卓。周虑知道甘卓喜欢吃鱼，就找个机会对甘卓说，我发现有个地方鱼多，在某某处。甘卓便派身边的侍卫去捕鱼。周虑遂带人乘虚杀入甘卓府中，把甘卓杀死。这是让人很奇怪的事，以甘卓这样的身份，身边至少应当有一个警卫营，数百号人抓回来的鱼那应当是相当的多，甘卓要吃多少顿才能吃完呢？他根本没有必要派那么多人去抓那么多的鱼啊。那个时候也没有冰箱。甘卓遇害的日子又是五月乙亥日，正是南方最热的时候，吃不了的鱼很快会烂掉。鱼就在湖里，什么时候都能抓几条回来吃，随时都可以吃新鲜的，派几百人去抓鱼的事实在是太不可思议了。但《晋书》和《资治通鉴》都是这么记录的。我想可能周虑所说的这种鱼不是一般的鱼，大概是一种很大的鱼。
杀掉甘卓后，王敦遂以周抚（周访的儿子）为梁州都督，又命部将李恒出军，帮助魏乂继续攻打湘州。司马承已经连战连败，虞望战败被杀，司马承困守长沙百余日。魏乂在城下劝降，司马承大骂：“我贵为宗王，为天子守城，宁可战死，安肯降贼？”
魏乂和李恒联兵攻城，数日后城陷。司马承拔剑自刎而死。虞悝率余兵突围，但敌兵太多，无法出城，最后全部战死。
王敦从此把持了东晋朝政，越发的骄慢专横，凡是给皇上的贡物他都要分出一大半给自己留下，各地官吏的人选都要他说了才能算，基本上把朝廷的百官都清洗了个遍，换上他自己的亲信，被他罢官贬官的人数以百计。而朝廷毫无主权，东晋长江上下都是王敦的势力。晋元帝名为天子，也就只能在宫里做主，天下之事皆由王敦说了算。
此时，祖逖的弟弟平西将军祖约，因为才能不济，与后赵石勒交战，屡战屡败，一直退守到淮河、汉水以南，丢失了大片土地。
而晋元帝也因大志未图，反受权臣辖制而忧愤成疾，一病不起，于永昌元年（322）十一月闰月己丑日病亡，时年四十七岁。太子司马绍继皇帝位，是为晋明帝。次年三月戊寅，改元太宁。
晋元帝刚刚病亡不久，王敦便问钱凤，自己想当皇帝，现在是不是时机。钱凤道：“江东基业本是你们王家所创，天下人都知道‘王与马，共天下’，现在元帝驾崩，就应当禅位于您。现在长江上下都是您的地盘，再无后顾之忧，现在正是好时机啊。”
王敦听了很高兴，先把自己的将军府移到姑孰城（今安徽马鞍山当涂县），这样就离京城相当近了。
钱凤又出主意道：“温峤很有谋略，是司马绍的左膀右臂，你得先除掉他。”王敦便要求晋明帝任命温峤为左司马，派到自己身边任职。司马绍没有办法，只得让温峤前去。
温峤到了王敦那里，装得十分勤勉，对王敦很是恭敬，治理王敦府事井井有条，所出的主意也很合王敦的心思，竟然得到王敦的信任。温峤又主动和钱凤交好，常常对人说：“钱凤是个充满干劲，富有朝气的能干的人。”温峤素来有知人的名声，所以钱凤听了很是高兴，渐渐也和温峤交上了朋友。王敦问起自己要入京的事情，温峤也主动说，你快去吧，京城里的百官都盼着您去呢，其实现在天下就是您王家的天下，你还有什么不好意思的呢？把王敦听得是心花怒放。
正好丹杨（今江苏丹阳）尹的职位空缺，温峤对王敦说：“丹杨尹守备京城，这种咽喉要职您应当自己遴选人才充任。恐怕朝廷任用的人有的不会尽心治理。”
王敦便问温峤说：“谁能够胜任？”
温峤说：“我认为没有谁能比得上钱凤。”
钱凤也推举温峤，温峤佯装推辞，说跟在王敦身边就挺好。两个人推来推去，王敦最后还是决定让温峤去，还对二人道：“你们两个都是我的心腹，钱凤可以做我的军师，为我谋划；温峤则去丹阳，为我打探朝廷的情报。将来我的帝业就靠你们两个了！”
温峤担心自己走后钱凤明白过来，借在送行宴上佯装醉酒，打落钱凤的头巾，并且变脸道：“钱凤啊，你算什么东西？我敬你的酒，你也敢不喝？”钱凤很不高兴，和温峤争执起来，王敦还做了个和事佬，把两个人劝解开来。
温峤临行前和王敦道别，借着酒劲哭得和泪人一般，走了不远又回来道别，走了不多远再回来道别，一共折腾了三次才离开。温峤走后，钱凤回到家中，突然醒悟过来，急忙跑到王敦的府上说：“不好，咱们受骗了。您快快派人去把温峤给追回来，不能让他走。”
王敦不解，问为什么。钱凤说温峤与朝廷关系甚密，又是皇帝心腹，不能信任。结果王敦来了一句：”唉，你真是小心眼啊。温峤昨天喝醉了酒，不过对你稍微有点儿失敬，看把你气成这样，竟然还要诋毁他！”把个钱凤说得目瞪口呆，哑口无言，只好任凭温峤回去。
温峤一回到京中，立即将王敦要当皇帝的事告诉晋明帝，又提供王敦方面的许多情报。晋明帝遂以王导为大都督，温峤与右将军卞敦增守石头城，光禄勋应詹为前锋都督，驻守朱雀桥南，尚书令郗鉴，行卫将军，护卫御驾。又诏征临淮太守苏峻、北中郎将刘遐、豫州刺史祖约、广陵太守陶瞻等入卫京师。严阵以待，防备王敦来犯。
消息传入姑孰，把王敦气得够呛，咬着牙大骂温峤道：“京中这么一弄，我再攻建康便难了。都是温峤这小子欺骗我，我一定要活捉他，拔下他的舌头。”骂罢，突然心跳气短，晕倒在地，身边人急忙抢救，总算醒来，但一病不起，难以治事。
钱凤来探望王敦的时候估计他活不长了，便问王敦道：“你要有个三长两短，王应继承你的位置如何？”
王应是王敦亲哥哥王含的儿子，因为王敦没儿子，所以将王应过继过来。王敦道：“王应并不能胜任大事。现在只有三计可行。上计：解散军队，向朝廷投降，保全我王家门户；中计，退守武昌，按期向朝廷贡献，与朝廷交好；下计：趁我还活着，率兵顺流而下，要是运气好的话，说不定能成功。”
钱凤道：“你的下计才是上计啊！”遂回去准备发兵攻打建康。
明帝这边也在商量着起兵去攻打王敦。王导道：“王敦掌兵权已经很久了，在军中非常有威信，将士大多畏惧和信服此人。如果明告诉大家说去征讨王敦，恐怕很多将士军心不振，不愿向前。非但不容易取胜，反而容易失败。我有一计，必破王敦。”
明帝忙问何计。
王导道：“王敦既然重病缠身，皇上可先下个诏书，骂王敦个狗血喷头。王敦这个人性子急，爱生气，加上重病在身，见了这封骂诏，就是不被气死，也会被气得离死不远了。我随后便率京中所有琅琊王姓宗族子弟给他开追悼会，说王敦见了诏书，已经气死了。您再下一诏书，只说是讨伐钱凤，绝口不提王敦。如此一来，京中将士一定坚信王敦已死，必奋勇向前。”
明帝于是先下一诏，大骂王敦。王敦见诏，果然又气晕过去，醒来时连床也下不得了。但仍挣扎着要起兵，起兵前命记室参军郭璞为他算一下此次出军的吉凶。
郭璞道：“不用算了，肯定打败仗。”
王敦又让郭璞算他的寿命，郭璞又道：“这个也不必算，你要是起兵反叛，活不了多长时间；要是回武昌去，倒是能活个大年纪。”
王敦大怒，问郭璞道：“你算算你能活多长时间？”
郭璞很镇定地回答道：“就是今日。”
王敦遂命人将郭璞斩首。然后以王含为元帅，钱凤为军师，邓岳、周抚为大将，以诛温峤为名，率兵十万，数路并进，进犯京师。
大军临行之前，钱凤按捺不住兴奋的心情，问王敦：“等到事成之日，咱们应当如何处置司马绍？”
王敦冷冷看了他一眼道：“现在说这个事太早了，但尽你的力量而为之吧。”
王含和钱凤率军来到江宁（今江苏南京），先和守在朱雀桥的应詹打了一仗，应詹被包围，眼看就要被歼灭。温峤率三千骑兵杀入乱军中，救出应詹，撤至秦淮河北岸，烧断朱雀桥。王含大军因此不得渡河，只好在南岸扎营。
不久晋明帝亲自带禁军来战，见桥已被温峤烧断，便责怪温峤。温峤道：“敌众我寡，各处援兵都尚未赶到。对方人多势众，且为精兵，如果过河，恐怕咱们支持不住。江山社稷为重，您又何必只爱一桥呢？”
禁军首领郗鉴也道：“对方的确兵力很强，战场上决胜负于一朝，定成败于呼吸，当以谋取胜，决不能意气用事。”
明帝这才决定此时不过河而战，但又与温峤、郗鉴商议，趁王含兵马刚到，立足未稳，趁夜渡河偷营劫寨。
当夜温峤、段秀、曹浑、郗鉴、陈嵩和钟寅六路人马，各领一千兵丁夜袭王含中军，王含的前锋大将何康被杀，中军大败，损失惨重，左右军的周抚和邓岳来救时，温峤、郗鉴等早已退回北岸。
王敦身体本就不好，听说前军被袭，心里一急，晕死过去，好不容易弄醒他。他吩咐道：“我死以后，要让王应立刻即位，然后立朝廷百官，最后再营葬。”言罢气绝，时年五十九岁。
王应担心王敦的死讯使军心不稳，秘不发丧，用草席裹了王敦尸首，外涂白蜡，埋在议事厅地下；又命沈充从吴郡起兵，策应王含。
沈充带两万精兵杀到建康，与王含合兵一处。手下司马顾飏向沈充献计道：“现在天子在南京，已经扼住咽喉要地。王含受挫不能前进，相持日久。将军只需要开决河塘，用湖水倒灌京城，然后乘着水势，攻入城中，便可成大事，此是上策；如果与王含两军一齐合击，十路并进，我们的部队要比对方多很多，也一定能胜，这是中策也；要么以议事的名义请钱凤前来，然后杀钱凤降朝廷，为朝廷立下一功，也可以，这是下策也。”
沈充说，我军勇猛，何必要这么多计策，我都不用，直接打就行了。遂率兵乘竹筏渡过秦淮河，直攻过去。应詹大败，回到城中。沈充趁胜追到宣阳门外，正要攻城的时候，临淮太守苏峻援率兵赶到了，和沈充杀在一处。应詹也从城里冲出，来战沈充。沈充没想到会有援兵，登时大败，因是背水一战，回逃时争相上竹筏，淹死两千士兵。沈充逃到青溪，点检人马，已不到万人。这时北中郎将刘遐也率兵来援，正好和沈充碰上，沈充再战再败，最后只带了一百多人逃脱。
再说浔阳太守周光，周抚的弟弟，周访的二儿子。周访的两个儿子和周访的仇人王敦好得不得了，不知是怎么回事。不过此二人都是很早就当了官，可能一直是王敦的部下。周光率两千人来助王敦。周光到了姑孰求见王敦。王应推托说王敦有病，不能见客。周光一定要见，王应一定不让见。相持了半天，周光怀疑：“我大老远跑来，竟然王敦连个面都不见，这不是王敦平时的作风啊，他一定是死了。”然后来到哥哥周抚的军中，当着大家的面和周抚说：“王敦已经死掉了，大哥你还跟着钱凤、王含做什么？和他们混没有前途的。”
大家一听王敦死了，都愣住了，愣完之后，解盔卸甲扔兵器，一哄而散。逃亡之风像传染一样，很快蔓延到左军全营，又从左军蔓延到中军，再到右军。王含和钱凤一看，人都跑得差不多了，我们也跑吧。遂烧了营帐，连夜逃遁。
明帝听对面大军一片混乱，派人去打听。回报说，那边已经没人了，所有人跑得精光。
明帝一听大喜，命诸将追剿王敦余党。
王含和王应先投奔荆州刺史王舒。王舒好吃好喝好招待，等二人喝醉睡着之后，便把两个人给弄死了，然后上报朝廷。钱凤逃到阖庐洲投奔周光，周光杀了钱凤，把钱凤的首级送到京城。周抚和邓岳也逃到周光那里，周光捉住邓岳却要放走周抚。周抚救出邓岳一齐逃入西阳（今湖北黄冈东）土著中隐居起来，直到第二年，明帝颁诏大赦后才出来自首。明帝还不错，还给了两个人官做。沈充逃往吴兴，投奔故将吴儒，也被杀死，首级送到建康。至此，王敦之乱平定。