刘蜀这次来催司马睿出兵，司马睿要是再拒绝那就太没有道理了。其实这个时候，江东正在打一场大仗。
前面说到李雄占了巴蜀之地，赶走罗尚，自称成都王，两年后称帝，国号大成。李雄的父亲李特有兄弟五个，后来只剩了老五李骧。李骧脱离了李流，自己在乐乡（今湖北松滋市）另立门户。王衍的亲弟弟王澄正在荆州做刺史，（王衍是司马越时代时的重要人物，曾经执掌朝政五年以上，后被石勒杀死）诱降并杀李骧后，又将李骧手下八千余人全部淹死在长江，并扬言，要把荆州的流民全部杀尽。两湖间有流民四五万户，人口二十余万，听说王澄要把他们灭了，而且王澄已经淹死了八千人，这一次也一定不是说着玩的，再想老老实实做良民肯定是做不成了，没办法，反吧！这帮人在万般无奈，一百个不情愿的情况下，为了能活下去，只好起义去和王澄拼个你死我活。
时任湖南醴陵县令的杜弢由于同情流民，被公推为首领。杜弢当然也有自己的一番抱负，也想割据一方。北方已经有了数路诸侯，为什么自己在南方就不能有一块自己的地盘呢？他自命为梁、益二州牧领湘州刺史，带十万流民先向北攻取长沙，擒获湘州刺史荀眺，再向南占领广东和广西，又向东攻下武昌。荆州刺史王澄派兵去攻杜弢，接连打了几个败仗。王澄干脆一路向建康狂逃，撂挑子不干了。但两湖和两广之地不能这样白白地放弃啊，晋琅琊王司马睿便派周接任荆州刺史，又以扬州刺史王敦为征讨大都督，陶侃为武昌太守，周访为浔阳太守，甘卓为历阳内史，起兵数路前往。这一年是永嘉五年（311），就是洛阳城破，晋怀帝被俘的那一年。司马睿和杜弢的这一仗一打就是五年。
那个惹祸的王澄也没有好下场，他听到朝廷并没有治自己的罪，而是改派刺史，并派大军前来征讨杜弢，心情大好，一路游山玩水向建康而来，路上遇到王敦的大军，自然免不了要拜访一下。王澄和王敦都是刺史，官位是平等的。但当时是讲出身的。王澄家族的社会地位相当高，王澄又是个没事找事的主，在席上几次说话轻辱王敦。王敦当时就火了，但见王澄带着几十个侍卫，自己也没做好杀人的准备，所以强忍下这口恶气。第二天，他再请王澄赴宴，这一回准备了精勇的武士，把刀磨得锋利无比，又把王澄的侍卫支到另一席，然后在席间就把王澄勒死了。王澄临死前还不明白王敦为什么杀他，叫喊着不服。王敦也不和他多言，杀死王澄之后和大家解释，自己发现王澄和杜弢一齐谋反的证据，所以先将此人杀了。国家正用王敦之际，王澄人缘又不是很好，虽然大家都知道他是怎么死的，也只好假装相信王澄谋反。这件事就这样过去了。
再说周刚到荆州便被杜弢围困在浔水城，周又打不过杜弢，便向武昌太守陶侃求援。陶侃和明威将军朱伺带兵去救，等来到浔水城，杜弢已经退兵两日。周出城来迎：“陶兄啊，你可是来了。杜弢这小子一听你要来，两天前就吓跑了。”
陶侃一听此话，脸色大变，二话不说，立刻前队变后队，后队变前队，拨了马就要往回走。周不解：“大老远赶来的，不进去喝杯茶，吃个便饭你们就要走？”
陶侃跺足道：“杜弢一定是去攻武昌了。我再不赶回去，恐怕武昌危险。”
周听了连声惊道：“这下完了。杜弢已经走了两天了，你赶回去也晚啦。”
陶侃道：“杜弢以为他出的是奇兵，我并不知道，为攻城时保存体力，行军速度不会很快，按通常的行军速度，他到武昌要走六日。我是回去守城的，可以急行军，昼夜兼行，三日内就可赶到，可以早到武昌一日。”
陶侃遂令朱伺带粮草、辎重随后，自己带轻装军队兼程赶路，果然早一天赶回武昌。等杜弢率军来到武昌城下时，见城上并无多少士兵，遂令攻城。很快攻破城门，大军拥入，忽听梆子声响，女儿墙上钻出许多人来，万箭齐发，先入城的士兵都被射死射伤。杜弢赶紧收兵，陶侃趁势从城中杀出，杜弢抵挡不住，带兵后撤，又遇朱伺迎面杀来。杜弢腹背受敌，溃不成军，直向长沙逃去。
坐镇豫章（今江西南昌）的总司令王敦得报大喜，上表请调周回到建康，升陶侃为荆州刺史。陶侃得了胜仗又升了官志得意满。这时新野王司马歆故将胡亢也在新野起兵造反，占据荆州许多城池，后来因为猜忌手下，连杀几员心腹大将，杜曾遂除去胡亢，成为这支起义军的首领。陶侃欲先攻下杜曾，除去后顾之忧再南下攻杜弢。手下司马鲁恬道：“杜曾善水战，智勇双全，您必须考虑周全方能出击。”陶侃冷笑，杜曾一个名不见经传的小人物，你何必这么害怕他。
杜曾见陶侃带的都是步兵，便选空旷之地，用骑兵四面出击，游击其军。陶侃追又追不上，打又打不着，死了几百兵丁，只好带兵后撤，杜曾紧随其后，骚扰其兵，并利用骑兵快速的优势，在前方险要处设下伏兵，等陶侃到时，乱箭齐发，陶侃被射伤，军队大乱。正在危急之时，荆州郑攀、马俊率兵来救，浔阳太守周访也带水军来救，这才将陶侃救出来。
杜曾见几路兵马齐到，不知虚实，收兵回城。陶侃本待整军再战，江陵却传来战报，杜弢派王贡带兵杀向江陵，陶侃只得撤兵。陶侃回到江陵两日后，王贡带三万兵马赶到。王贡歇了一日后立刻攻城，连攻数日，不能破城。陶侃在城上对王贡道：“杜弢不过是益州一个县吏，因为挪用公款和父死不奔丧被朝廷怪罪，所以才反。你却是个清清白白的人，为什么要跟随这种人？”王贡听了有些心动，又见一时难以破城，当即停止攻城，带兵回营去了。
正好杜弢也带了大军前来增援，见王贡突然退兵，心中便有些疑惑。再说陶侃见了王贡今天这个表现，知道他心中犹疑，便有了一计。晚上他派使者入王贡的帐中劝降王贡，王贡再次犹豫，委婉推脱。使者出营之后，按照陶侃的吩咐，故意在营外大摇大摆地绕了一圈才入城去。杜弢在王贡营里本来就安插了亲信，陶侃的使者再故意显摆，杜弢立刻就知道了。本来白天的事杜弢就有些疑心，又听说王贡与陶侃通使往来，杜弢大怒，立刻派人叫王贡来大帐谈话。
王贡也有亲信在杜弢那里，知道杜弢叫自己去是问关于双方密谈的事。王贡犹豫了半天，觉得去大帐凶多吉少，杜弢把自己当场斩了也说不定，干脆还是降了吧，当晚即派人向陶侃请降。陶侃与王贡连夜去击杜弢。杜弢在正面迎战陶侃，不防王贡从侧面攻来，一时没有防备，登时大败，忙带了残兵逃回长沙。哪知道来到长沙城，那城池早被历阳内史甘卓乘虚占了。杜弢只好继续南逃，甘卓、陶侃、王贡带兵一路追击，杜弢屡战屡败，最终死于乱军之中，他的部下全部投降。湖南和两广全部收复，只有湖北部分地区还被杜曾占着。这一年是建兴三年（315）。
杜弢被灭后，征讨大都督王敦（就是总司令）当然是首功，被琅琊王司马睿封为镇东大将军、开府仪同三司、都督江、扬、荆、湘、交、广六州诸军事，兼任江州刺史，镇守武昌，可谓权倾一时，基本上掌握了东晋一半以上的军事力量和地盘（当然这时西晋还没有灭亡，以东晋来代指琅琊王的地盘是为了方便叙述）；周访为梁州刺史，镇守襄阳；甘卓为湘州刺史，镇守长沙；陶侃仍为荆州刺史。
王敦手下谋士钱凤对王敦道：“荆州是江东门户，这么重要的地方，您应当交给自己人才是。陶侃并不是您的心腹，而且此人相当厉害，乃当今俊杰，将来必成后患。不如想个办法除去他。”
于是王敦便召陶侃来武昌议事。陶侃也知道王敦是个什么人物，此去必凶多吉少，但如果不去，被王敦安个意欲造反的罪名也不好过，只好冒险去了武昌。手下大将郑攀、马俊怕陶侃吃亏，便带了三千人驻扎在涢口，准备接应陶侃。
王敦见陶侃调动军队防备自己，心里很是不满，便有了杀心，立刻命人将陶侃押出斩首，士兵刚把陶侃推出去，王敦又想陶侃刚立了大功，我便杀了他，天下人怎么看我？我的威信何在？想完又急忙让人把陶侃召回。但陶侃被拉回来以后，王敦见了他英气勃发的样子又想道，此人为天下俊杰，手下精兵以一当十，将来必成大器，为我后患。想罢又让人把陶侃推出斩首。如此反复来回五次，陶侃都不耐烦了，正色道：“以您的才能，应当能裁断天下才是，为何杀一个小小的陶侃还如此犹豫不决呢？”
这时谘议参军梅陶、长史陈颂等这些陶侃的老战友听说王敦要杀陶侃，都赶了过来，劝说道：“周访与陶侃乃是儿女亲家，他们两个好得就像左右手一样，你把陶侃杀了，岂不是又多一个仇人周访么？”王敦这才想起，陶侃人缘不错，不但周访和陶侃是亲家，甘卓和陶侃也是密友。自己杀了陶侃将惹恼一批手握实权的干将，于是把杀陶侃的心放下，命陶侃为广州刺史，并大摆宴席，为他压惊饯行。陶侃害怕王敦席间又想起什么来再改主意，吃完饭回客栈收拾一下行李，连夜叫开城门，逃也似的直奔广州去了。