贾南风专权之后当然要用自己的人，于是她的侄子贾谧、族弟贾模，还有裴等人都得到重用。贾南风用的这批人为政还算是可以的，特别裴是晋武帝名臣，史称其人能拾遗补缺，以朝廷大局为重，抑制权臣，悉心于西晋王朝的治化。而贾谧和贾模也不争相权，反倒请贾南风把远避幽州的张华请回来做丞相。后来的几年间，西晋形势总算安稳了几年。一直到元康四年（294）五月的时候，自然灾害突然频繁起来。先是四川大地震，然后是安徽闹水灾，接着又是寿春大地震，湖北竹山县为震中的大地震；到了秋天，河北怀来、居庸关一带再地震，人死无数，百姓大饥。第二年，甘肃榆中县地震，东海沿海地区遭到雹灾，湖北、江苏、山东、河南、安徽等地洪灾泛滥，山西遇风灾，禾稼尽毁，洛阳失火，所有历代所藏之宝以及二百万军械物资悉数被焚。这一年半的灾害，就把西晋给掏空了。
到了元康六年（296），全国饥荒，瘟疫流行，贾南风慌忙赈灾，勉强应付。到了元康七年，秦、雍二州大旱，这下子西晋可实在撑不住了，毕竟西晋全国没有战争才不到二十年，司马炎在位上时又带头大搞奢侈浪费，非但没攒下多少家底，而且还把薄薄的家底又狠狠地刮了刮。贾南风就是有天大的本事，要想撑住这个局面也很难，更何况她的本事也有限。于是，千百年来封建社会灾害之后必然的结果出现了，那就是饥民造反。这次造反的是关中饥民，领头的叫做齐万年。
贾南风以赵王司马伦为征西大将军，与雍州刺史解系一同平叛。司马伦是司马懿的第九个儿子。这个人最大的优点就是不学无术，最大的爱好就是争权，结果他和雍州刺史解系两个人到了前线，还没开始打仗就闹起了内讧，一边连连吃败仗，一边互相弹劾，互相拆台。
贾南风干脆让两个人都滚蛋，又派司马懿第七个儿子梁王司马肜和御史中丞周处去征战。大概许多人都知道“周处除三害”的故事。周处年少时，横行乡里。当地人把周处和一虎一蛟当做三害，周处杀虎斩蛟之后非但没有乡人感激，乡人却以为他死了而拍手相庆。周处因此改恶从善，后参军成著名将领。
周处在做御史中丞的时候，曾经弹劾过梁王司马肜，因此得罪梁王。而梁王是个鼠肚鸡肠，睚眦必报之徒。贾南风让这两个人搭档，结果可想而知。其实在用人方面，配搭档相当重要，贾南风在这个方面还是失察了。
周处也知道这一去肯定没好，但他对前来劝他辞任的好友道：“我不能顾全私义而不顾国家大义，既然得罪了权贵，大不了战死沙场罢了！”遂慨然出征。
军队到了长安，梁王立刻命令周处出战，而且只给五千步兵。周处当然不干：“齐万年七万精骑兵，而我拿五千步卒去和他打，如果没有后援，肯定吃败仗，这败仗打起来有什么意思？”梁王大怒道：“你这个胆小鬼，是怕死吧。”坏蛋害人，往往用的是最正义的理由。梁王也是这样。周处当即回道：“我并不怕死，只是担心国家的损失啊，难道你不怕因此而误国么？”
周处说得相当义正词严，也非常有道理，而且周处保卫的是他司马家的家业，梁王这时候总该把私仇放一边去了吧。可小人就是小人，小人常常就爱干损人不利己的活计，梁王司马肜骗他道：“你只管去吧，我带兵为你做后援。”
话说到这份上，周处明知司马肜胡说八道，但也没办法，只好出战。
本来齐万年听说名将周处带兵前来，正准备集结逃跑，又听探报说，周处只带五千步兵前来，齐万年大喜，转过头来与周处决战。周处留下一首绝命诗后，带五千人悲壮地杀向战场。这首诗是：“去去世事已，策马观西戎。藜藿甘粱黍，期之克令终。”意思是：“走吧，走吧，世上的事已经完结了，就骑上马去，看看西戎外族吧。我这个出身低微的人只能听命于尊贵的皇亲，我希望自己能坚持到最后。”
周处再没能回去。从早上杀到晚上，周处的战袍被鲜血染红，五千步兵被杀了个精光，那梁王所谓的援兵仍未来到。周处最终战死沙场，实现了他顾国家大义战死沙场的诺言。
司马肜听说周处死了，很是高兴，当然他根本不管周处死了对国家来说只有坏处没好处。消息传到京城，朝廷震惊，贾南风只好派自己的宠臣孟观为征讨将军，再领精兵三万西去征讨。
孟观是帮助贾南风夺宫的重臣，可以说是贾南风十分倚重的一名军事将领。梁王虽然器小，但脑容量不小，知道如果惹了孟观，自己一定吃不了兜着走，于是干脆将关中兵马皆交孟观调遣，自己当甩手掌柜。正所谓朝中有人好做官，没有个后台是不行的。孟观靠着和贾南风的关系独得兵马大权，他也的确具有很强的军事才能，经过大小十几次战役，终于在中亭川（今陕西省渭水支流漆水河）将齐万年擒获，枭首示众。不过三个多月，便平了叛乱。还是那句话，用人很重要啊。
贾南风大喜，于是封孟观为东羌校尉、右将军，梁王竟然也因功拜为大将军。什么世道，皇亲就是皇亲啊！此役之后，后来的年景还算不错，贾南风便放下心来尽情玩乐。贾南风爱玩什么？她不像司马炎那样喜欢搞奢侈，摆场面，她只爱帅哥。
贾南风不许自己的皇帝丈夫接近其他女人，但自己却在外边找男人。先是看上了英俊的太医程据，经常以头疼脑热身上酸为名把程据召进宫来为她“看病”，一看就是一个晚上。程据后来因为“看病”有功，升为太医令。接着贾南风又对潘安发生了兴趣。没错，就是那个掷果盈车、玉树临风、千古大美男潘安。贾南风真是艳福不浅啊！但她还不满足，又命心腹侍婢在京中秘密寻觅美貌少年，然后用箱车载入宫中，供她宣淫。等她满足之后，便将他们杀死，以免这些人出宫后把这些丑事传出去。只有一个姓张的小吏因为贾南风太喜欢他了，不忍将他杀死而存活。此人也很会装傻，从箱车中出来后便把贾南风寝宫叫做仙宫，把宫女叫做天仙，才捡了一条性命回去。
要说现在贾南风是要风得风，要雨得雨，要帅哥有帅哥，有权，有钱，有势，全天下最幸福的人如果不是她，那世界上就没有人幸福了。但贾南风真的没有幸福感。因为她还有个眼中钉没有除去，这个人就是太子司马遹。
司马遹非常聪明，而且身世很让人疑惑，他很有可能是司马炎的儿子而非司马衷之子。虽然司马遹的基因比较好，也很聪明，但毕竟司马炎死的早，司马衷是个弱智，其母谢淑媛又被贾南风打入冷宫不许见面，只好靠谢淑媛的父亲来教育。但谢淑媛的父亲本是个屠夫，太子也因此爱好杀猪。司马遹长大后就在东宫设立集市，卖肉卖酒。凭着他的聪明，竟能手掂斤两，分毫不差。太子靠着开店竟然赚了不少钱。如果放到现在，太子可以选择去从商，完全可以成为成功的企业家，但在西晋，他这个身份干这个被看做是不务正业。杜锡是太子手下的中舍人，相当于太子的助理，或秘书长，此人是忠臣，几次三番地劝司马遹，一定要干好太子的工作，以便将来能够胜任皇帝的工作。太子听得烦了，又不好发作，便命手下将一把钢针放到杜锡经常坐的毡子中。杜锡这天照常上班办公，刚坐到办公毡上（之所以不是办公椅，是因为当时还没有椅子，都是榻榻米），便如触电般的一蹦三尺高，再看他的臀部，被扎了无数针眼，鲜血直流。杜锡知道这是司马遹讨厌自己，从此不敢再谏。
太子司马遹虽然不才，但贾南风还是担心一旦司马衷死掉，等司马遹当了皇帝，自己便会大权旁落，于是决定早作打算，立自己的儿子当皇帝。当然，贾南风并没有儿子，要临时生一个却不是件容易的事。不过贾南风有好多妹妹，正好贾午怀孕，贾南风便与妹妹贾午商量好，一面将贾午密留宫中待产，一面在自己肚子上按日子渐添棉絮，诈称有孕。随着贾南风往肚子上塞的棉花越来越多，司马遹的末日也渐渐临近了。
贾午十月胎满，果然生下一子。贾南风大喜，取名慰祖，立刻开始实施除掉太子的计划。
元康九年（299）腊月二十九日深夜，寒风怒吼，大雪纷飞，太子司马遹突然接到中宫的旨意，说圣上病了，召太子入中宫侍疾。司马遹来到宫中，既没有见到父皇也没有见到贾南风，只有一名侍婢奉旨赐酒。司马遹虽然奇怪，但并没有想到此中大有深意，遵旨饮酒，很快便被灌得酩酊大醉。这时贾南风出场了。
出场的不但有贾南风，还有她的情人潘安。潘安当场写下两封逼宫信，让司马遹再抄一次，说这是司马衷的意思。大醉中的司马遹哪里还有心思看信中的内容，遂依样照抄一遍。毕竟是酒醉之人，所写之字歪歪扭扭，甚至笔画不全，潘安又持司马遹之手补描一回，才把司马遹送回东宫。司马遹还奇怪地问贾南风为何父皇又不让他侍疾了。贾南风说皇上的病突然好了，司马遹竟然毫不怀疑。俗话说小时候要是太聪明的话，大了一般就都傻了。司马遹算是一个例子。
贾南风以此书为证，诬太子欲谋反。司马衷当然对贾南风十分信任，百依百顺，当即下旨废掉太子。但众官都觉疑惑，请求贾南风进一步调查之后再作定论，特别是张华反对甚烈。贾南风当然不想调查，于是以退为进，先废太子为庶人，禁于金墉城，又将太子的生母以教子无方，蛊惑太子之罪杀害。谢淑媛本来因为贾南风作梗，与亲生儿子见面都很难，最后却落得个教子无方的罪名，真是比窦娥还冤。
太子被废之后，赵王司马伦坐不住了。赵王司马伦就是前番征讨陕西起义军和解系互相争权连吃败仗的那个人。此人虽然不学无术，但野心很大，一听太子被废，便觉得这是个起事的好口实，正好自己手掌兵权，一鼓作气攻入中宫，拿下贾南风，以后晋朝的天下就是自己的了。
这时他手下的谋事孙秀阻拦道：“殿下你急什么？心急吃不到热豆腐啊。”
赵王不解：“为什么说我吃不到热豆腐呢？现在好不容易逮着个口实，贾南风的亲信武将又在外领兵，现在不起兵，何时起兵？”
孙秀神秘一笑道：“是啊，殿下现在起兵，贾南风必手到擒来。可革命的胜利果实您还是享受不到啊。太子是个聪明人，等他回到东宫必不会受制于人。而且大家都知道您原属皇后党，跟着贾南风做了不少事。明日夺宫之后，您认为是立了大功，别人却不过认为是将功折罪。到时候您还不是竹篮打水一场空，替别人忙活？我看不如再等等，贾后迟早要害太子。等到那个时候，殿下再起兵废后，为太子报仇，岂止免祸而已？整个晋朝天下都是您的了。”
赵王听罢大喜，遂依孙秀之计。但贾南风什么时候才会杀太子呢？如果时间太长了，可能起义的时机就不在了。孙秀为了能让太子尽量死得快一些，便派人到京中到处传谣言，说有人欲迎立太子，废掉皇后。贾南风听说后很是疑惧，杀心顿起，立即召自己的情人，那个太医程据入宫，让他配出毒药，然后矫诏派宦官孙虑去金墉城毒杀太子。
孙虑带着毒药来到金墉城，向守将刘振说明来意。刘振说：“毒死太子名声不大好听，不如断其饮食饿死他比较稳妥。”于是孙虑和刘振派人把太子关在一间小室中，不给送吃喝，等着太子司马遹渴死饿死。
哪知道太子司马遹虽是个花花公子，平时待下人还挺不错，就有人冒死偷送食物给他。这样一连过了半个月，孙虑估摸着司马遹也该死掉了，便打开门来，一看，只见太子司马遹养得白白胖胖，比断食前的精神还要好。孙虑想，这家伙越饿越精神，何时是个头，干脆直接掏出毒药，让太子吃下。太子哪里肯吃，大喊着我要上厕所，夺门而出。孙虑听了大怒：“好你个小子，饿了大半个月，竟然还要上厕所。好大的精神！”从袖中取出杵药铁椎，一路追到厕所，一顿乱锤。太子惨叫连连，却无人敢救，不一时便被那孙虑锤死，死时年仅二十三岁。
赵王司马伦听说太子被锤死，高兴得一蹦三尺高，当天晚上就假制皇诏，和翊军校尉齐王司马冏联兵起义。司马冏率兵直逼中宫，早有内应张林、张衡打开宫门。司马冏率众一拥而入，先杀贾谧，再捕贾南风。贾南风被捕时怒喝道：“你们深更半夜地跑到这里来干吗？”
齐王司马冏说：“皇上下旨，捉拿皇后！”贾南风奇道：“皇上的诏令全是我写的，哪还能再有什么别的诏书？”
司马冏并不回答，命人上前捆绑贾南风。贾南风被押出宫外，恰见皇上司马衷被众兵拥着走出来，遂向司马衷喊道：“陛下救我。我若被杀，那你被废的日子也不远了！”贾南风的确聪明，她这句话后来很快就应验了。可惜司马衷是个呆子，人家说皇后谋反，他竟然也信，所以沉默不语，并未为贾南风说一句好话。
贾南风见事已至此，再无翻盘希望，遂凄然问齐王道：“谁是主谋？”
齐王道：“是赵王！”
贾南风听了长叹一声道：“系狗当系住狗脖子，我却只系住他的尾巴，难怪会被他反咬一口！”遂再无言语，任由齐王把她押入金墉城。贾南风手下同党，刘振、董猛、孙虑、程据、韩寿等人都被捕获，当场斩首。贾南风的妹妹和那个冒认的儿子，刚生下不久的孩子司马慰祖，也被搜出杖毙。
一切处理完毕之后，孙秀道：“贾南风不是省油的灯，大王应当斩草除根。”
赵王也有些担心贾南风，于是派人矫诏赐其毒酒一壶，令其自尽。比起司马遹，贾南风不愧是个久经政事的人，她知道反抗无益，大骂赵王一通后，端起装着金屑酒的酒壶，一饮而尽。中国历史上的第二个女政治家，也是中华三百年乱世的肇事者，就这样结束了生命。