咸康八年（342）六月，晋成帝病亡，年仅二十二岁。他的两个儿子司马丕和司马弈都还是襁褓婴儿。庾冰于是立成帝的同母弟司马岳为帝，是为晋康帝，改元为建元。哪知道两年之后，建元二年（344）九月，晋康帝又病死，年仅二十三岁。经大臣朝议，遂立晋康帝的儿子司马聃为帝，是为晋穆帝。
自司马睿开创东晋以来，除了晋元帝司马睿自己活了四十七岁，后来的东晋皇帝很少有活过二十七岁的。晋明帝司马绍死时二十七岁，晋成帝司马衍死时二十二岁，晋康帝司马岳死时二十三岁。晋穆帝司马聃死时十九岁，晋哀帝司马丕死时二十五岁，其后晋废帝司马奕虽然寿命达到四十五岁，但他是四十岁登的基。再后晋简文帝破纪录地活了五十三岁，但在位仅一年后就身死。直到晋孝武帝司马曜二十岁继位后，才得以破除这个或寿不过二十七岁，或在位不过五年的魔障。不过新的魔障又开始了，其后东晋所有皇帝都是被害死的。晋孝武帝司马曜是妃子用被子闷死的；晋安帝司马德宗是急着当皇帝的刘裕等着不耐烦了，派人给勒死的；晋恭帝司马德文本是个过渡皇帝，立他就是准备给刘裕让位的，司马德文也在让位时说心甘情愿，但刘裕仍容不下他，派人将他毒死。
现在讲到晋穆帝司马聃，他继位时只有两岁，遂由晋康帝的皇后褚太后听政。褚太后遂以会稽王司马昱为抚军大将军，录尚书事，帮助她治理朝政。司马昱是晋元帝最小的儿子。在外则由桓温为安西将军，持节，都督荆、司、雍、益、梁、宁六州诸军事，兼荆州刺史。
前面说过，坐在这个极重要位置上的第一个人是陶侃，陶侃之后是庾亮，庾亮之后为庾翼，庾翼于永和元年七月，就是晋穆帝继位，褚太后临政后的第二年病死。庾家再无人能担当这个位置，经群臣推荐后，桓温当选。
桓温，是桓彝的儿子。桓彝在前文提过，是江东望族首领，后来石勒破西晋洛阳城杀王弥后南下攻司马睿时，桓彝参加过对石勒的战争。苏峻之乱时，桓彝参加了讨伐苏峻的战争，后被韩晃困于泾县（今安徽南部），死守一年后被俘。桓彝宁死不降，被韩晃的部将江播杀害。桓温当时年仅十五岁，从此身不离剑，扬言一定要为父报仇。
江播后来虽然起义投奔了东晋，但也知道桓温厉害，时时防备。桓温十八岁时，江播病死，桓温于是化装成吊宾，入江播府，将江播的三个儿子杀死，然后自首。这种狠角色，朝廷竟然没有追究，甚至为了嘉奖其孝义，把晋明帝的女儿南康公主许配与他为妻，拜为驸马都尉。桓温自此名声大震。
庾翼生前就曾向成帝推荐道：“桓温是当世英雄，皇上当委以重任。此人必能立匡世之勋。”桓温在庾翼的赏识和提拔下先升为琅琊内史，后升为都督青、徐、兖三州诸军事，徐州刺史，可谓青云直上，到褚太后任命他为安西将军都六州军事时，桓温也不过三十三岁。
桓温素有大志，他与前几任安西将军不同，一上任就打算建功立业，统一国家。他把自己的想法告诉江夏相袁乔，袁乔道：“如今天下三分，北有胡赵，西有蜀汉。蜀国虽然地形险要，但无论军事实力还是经济实力都比胡赵要弱很多。将军要一统四海，不如先攻蜀汉。”
桓温点头称是，遂先派大量的间谍人员进入蜀汉，搜集情报。
汉国的李寿公元343年病逝，比晋成帝晚死一年，比晋康帝早死一年，太子李势登基。按规矩李势当皇帝后，应当先立太子。可是李势没有儿子，于是他的弟弟将军李广，就请求立其为皇太弟。李势不但不答应，而且很生气，要废黜李广。大臣解思明替李广求情，李势遂连李广带解思明一块儿杀了，而且灭了解思明的三族。
李势继位后骄奢淫逸，不理政事，刑法苛滥，并广派徭役，增加赋税，大兴土木工程，人民苦不堪言。不久后又发生自然灾害，人们实在活不下去了，晋永和元年（345），太保李弈在晋寿（在今汉中地区）举兵反叛，老百姓纷纷响应参加，很快达到数万人，一直攻到成都，将成都包围。李势亲自带兵与李弈登城拒战。李弈战死，手下数万人溃逃。虽然李弈战死，巴蜀的饥民问题仍然没有解决，共有十余万人外出流浪，成为蜀国大患。
桓温了解到这个情形，便打算进攻蜀汉。正巧凉州牧张骏病死，世子张重华嗣位。赵国的石虎攻蜀国畏惧这个地方险峻，攻晋又没有实力，攻燕连吃败仗，只好欺负前凉。见十九岁的张重华当了凉州牧，便起兵去攻。
桓温听说后喜道：“石虎去打凉州，我没有后顾之忧了。此时若不灭蜀，以后怕再没有这么好的机会了。”遂把指挥中心向西迁到江陵（今湖北荆州）。东晋永和二年（346）十一月辛未，桓温征得朝廷的同意后，派长史范汪留守江陵，以袁乔为前锋，率五千水军先行。自己带着大将周抚、司马无忌等人，率步骑一万，从三峡故道西进。
一路上桓温只见三峡地势险峻，道路难行，每日行军只能走二十多里路。许多地方都是一夫当关，万夫莫开，林密山深，但有埋伏，必全军覆没。桓温走得十分小心，每每先派大量哨探仔细探过路，没有埋伏才敢前进。哪知道直走到夔门也没有见到蜀兵的影子，桓温叹道：“李势随便在哪个地方埋伏下一支军队，我便无法入蜀。当年曹魏灭蜀，就是因为蜀关皆废。没想到历史又要重演啊。”刚刚说完这句话，忽见前面一股杀气冲天而起，隐约有鼓角之声，似有伏兵埋伏。
桓温急忙把大军后退三里多地，一直撤到地势开阔处才排兵列阵，准备交战。并责问前方探哨，为何没有查出伏兵。侦察兵很委屈，我们查得很仔细，并没有人啊。不过，江边有乱石六十四堆，倒是充满杀气。
桓温还是不太相信，急派人寻来几个当地人问，当地人说这是当年诸葛亮摆下来的“八阵图”，桓温这才恍然大悟。遂亲自去观摩学习，并画成图形，以作日后研习之用。这段故事正史没有，明朝杨尔增《两晋秘史》中有这么一段，因为有意思，拿来一叙。
桓温的部队到了青衣江，李势才知道，急忙派大将李福、李权分两路去彭模防守；大将昝坚率水军自江北鸳鸯碕（今彭山东）渡江到犍为（今彭山东）防守。
桓温这时已经到了彭模（今彭山东南、岷江东岸），他的部下都建议兵分两路进攻。唯有谋士袁乔认为，兵分两路，不好配合，如果有一路败了，剩下一路孤军深入，也不会有结果。不如全军携三日粮，轻装齐进，以示必胜之心。将士必一鼓作气，拿下成都。桓温用了袁乔的意见，逃选精兵一万三千名去攻成都，留下参军孙盛和日楚带两千士兵在彭模守卫辎重。
桓温走后，蜀军李福带兵来攻彭模，孙盛坚守不出，李福不能攻克。桓温则与李权的军队相遇，李权接连吃了几个败仗，逃回成都。成都的镇东将军李位都觉得大势已去，偷偷跑出来降了桓温。桓温在李位都的带领下行军速度更快。而昝坚来到犍为后才知道人家桓温根本就没有走这条路，于是立刻带军回撤去救成都。这时东晋军已经快速来到成都附近的十里陌，在这个地方与昝坚打了一仗，昝坚被击败。
这时李福因攻不下彭模也已经退回成都，李势城中尚有三万兵马，军事力量也不弱。于是下令所有军队出击，与晋军在成都西南的笮桥大战，竟然打败了桓温的突击部队，参军龚护战死，一直跑在前面的桓温也被流箭射中跨下所骑的马。
晋军恐慌，便想退后，这时袁乔命鼓手猛击战鼓，并力催后边的士卒奋力向前，晋军遂拼了命地向前冲，又把蜀军击败，一直攻入城中。李势带着残兵逃出成都，逃出不久后，又回到成都。这回不是反攻成都，而向桓温投降。
东晋永和三年（347）三月，占据蜀地四十六年的成汉国，到此灭亡。
桓温在成都待了一个多月，留周抚镇守成都，自己带兵回到江陵，李势等成汉的宗族都被送到建康。
桓温因此被封为临贺郡公，安西大将军改成了征西大将军，待遇按三司级别。三司及三公，是魏晋时待遇最高的官位，当然并没有什么权力。桓温不仅待遇如三公，而且大权在握，其手下大将袁乔为龙骧将军、湘西伯，司马无忌为前将军，周抚为益州刺史。那个被俘的李势也被封为归义侯。
在晋朝，皇室的爵位从高到低依次为王、公、侯、伯、子、男。其中，只有皇子才能封王。大臣的爵位依次为郡公、县公、郡侯、县侯、开国侯、开国伯、开国子、开国男、乡亭侯、关内侯。
桓温被封为郡公，就是最高一级了，此时的桓温只有三十五岁。
尚书左丞荀蕤等人都对桓温的权势有所担心，提醒褚太后要防备此人。褚太后和司马昱商量后决定再起用一位才智足以能和桓温相抗的大臣，以达到制衡的目的。这个人被选定为殷浩。
殷浩曾经是庾亮的记室参军，很有才能，但讨厌做官，因为和庾亮交好，才给庾亮面子跟随庾亮从政，后来庾亮病死，殷浩随即隐居。司马昱几次去请殷浩，殷浩都婉拒了。司马昱亲自去劝他说：“凭你的才能足够治国安民，如果你非要隐于深山，那国家的发展都会受到影响。你的隐退和就职，关系到国家兴废，你想想你该如何呢？”殷浩听了挺高兴，当然也被司马昱的话逼到那了。隐退就是把国家利益弃置一边，不管不顾，他还能隐退么。于是答应出山，被任命为扬州刺史。
桓温听说朝廷重用殷浩来牵制自己，心存轻蔑，对人道：“我小时和殷浩在一块玩，我扔掉的东西，殷浩就将它捡回来，此人比我差多了。”
前面说到桓温在攻蜀汉的时候，石虎也在攻凉州。凉州本在张骏的领导下实力发展得很快，军事力量和经济力量都很强大，而且张骏向西征讨，统一了大概相当于今天新疆中南部的广大地区。凉州所控制的疆域，南到今青海省和甘肃省境内的黄河和湟水流域，东到秦岭陇山，向西包括葱岭（今帕米尔高原），向北到居延海（即西居延海，今称嘎顺诺尔或嘎顺湖，位于内蒙古自治区阿拉善盟的额济纳旗北部，临近中蒙边境。弱水下游西支木林河注入湖中），俨然一大国。论实力并不弱于连年战争、横征暴敛之下的后赵国。
石虎趁机欺负新任凉州牧张重华只有十九岁，便派凉州刺史麻秋领兵八万进攻西凉，很快攻克金城（今兰州），太守张冲投降，又攻克大夏城（今临夏市东南约八十里的今广和县），接着向凉州的首都姑臧（今甘肃省武威市）进兵。张重华急命征南将军裴恒，率国内所有的部队约二十万大军去和麻秋交战。
裴恒不敢交战，守城不出。凉州司马张耽认为裴恒心存畏惧，作战无能，劝张重华换帅。张重华问何人可当主帅，张耽推荐主簿谢艾。张重华说：“这个人我知道，年轻很轻啊，比我大不了几岁，而且从来没有打过仗，这个人能行么？”
张耽极力推荐，并以自己的性命担保。张重华遂对张耽说，你把他叫来我面试一下吧。
张重华见了谢艾，问他御敌方略。谢艾道：“裴恒之所以不敢出战，是因为胆怯。麻秋也已经看在眼里，对我军甚为轻视，所以防备也不严密。我愿意领一支精兵，抄偏道突击麻秋，必能取胜。”
谢艾的话让张重华很满意，遂封谢艾为中坚将军，领兵一万。谢艾带兵悄悄地接近麻秋的大营，夜晚突然袭击，麻秋的军队不曾防备，顿时大乱。裴恒见敌营乱了，也带兵出城助战。赵军大败，狼狈逃回金城。张重华见打了胜仗，立刻封谢艾为福禄伯。
麻秋回到金城后，不敢再攻姑臧，转攻枹罕。
河州刺史张瓘坚守枹罕，麻秋死伤两万士兵，仍不能攻城，只好向石虎请求退兵。石虎又派大将刘浑、石宁十万军队去增援。两方合兵后再一次猛攻枹罕。张重华也派谢艾为帅，带索遐、张瑁二将，领兵五万去救援枹罕。
谢艾带兵南渡过黄河，麻秋闻讯也领兵前来。双方相遇后，谢艾却守营不出。麻秋不知虚实，也不敢轻易进攻。双方正在僵持，没想到凉军大将张瑁率三万人从后面杀来。麻秋一下子被打懵了，谢艾乘势也带兵冲过来，麻秋两万人全军覆没，单骑一人逃回金城。
刘浑、石宁见对方援兵已到并杀败麻秋，不敢恋战，也只得退兵。谢艾解了枹罕之围，被张重华封为左长史、卫将军、酒泉太守。同时，张重华又派使臣向东晋报功请封。褚太后遂与大臣商议后，派使臣俞归到凉州，封张重华为侍中，大都督，都督陇右、关中诸军事，大将军，凉州刺史，西平公。从此凉州又重新成为东晋的属国。大家还记得张茂临终前对张骏说的那句话吧：“我们张家世代拥奉晋室，如今虽天下大乱，仍不可改。将来你要替我为凉州恢复晋臣的身份。”张重华总算是实现了张茂的夙愿。
不过张重华对这个封号并不满意，他对使臣俞归道：“我们张家世代忠于晋，为什么朝廷封慕容皝为燕王，而仅封我为大将军呢？这太不公平了吧。”
俞归神情严肃地说道：“夏商周三代最尊贵的封爵也不过是上公而已；而到了周朝衰微的时候，才有吴、楚两个国家开始称王。可为什么别的诸侯国不管呢？因为他们是蛮夷。要换了齐、鲁二国称王，一定会被其他诸侯群起而攻之。到了汉朝时也一样，韩信、彭越被封为异姓王，后来下场都很惨。所以慕容皝现在封燕王，只是权宜之计，并非是朝廷偏心眼。正因为您忠诚贤明，所以赐爵上公，如果封您为王，将来您帮助朝廷统一天下之后，朝廷还当如何封赏？有句话叫做赏无可赏之时，赐死；封无可封之爵，封杀！您是聪明人，应当明白。”
俞归一席话解决了一场外交危机，张重华遂接受了朝廷的封号，继续向东晋称臣。