官渡之战后的第二年即建安六年（201年），曹操阵营还发生了一件大事：曹操任命的广陵郡太守陈登因病去世，这对曹操在徐州、扬州等东南一带的发展是沉重打击。
广陵郡是徐州刺史部最南面的一个郡，大致范围相当于今天江苏省长江以北的部分地区，郡治广陵县即今江苏省扬州市。扬州市在汉末属徐州刺史部管辖，而扬州刺史部的治所在九江郡的历阳（今安徽和县），袁术统治扬州期间，又长期以九江郡的寿春（今安徽寿县）为基地，后来把伪皇宫也设在了那里。
广陵郡西面与扬州刺史部的九江郡、庐江郡相邻，南面与扬州刺史部的江南四郡相望，扬州在传统上是袁术的占领区，曹操在这里没有什么势力。孙策崛起后迅速统一了江南，后来又驱逐了亲曹操的刘勋，把势力范围扩展到长江以北。
孙策意外身亡后，孙权接替了兄长的事业，势力范围进一步扩大。曹操当时正集中精力在北面作战，无力考虑东南事务，陈登占有的广陵郡就成了曹操布局东南的唯一支点。
前面提到，徐州本土出身的陈登是地方实力派人士，先后辅佐过陶谦、刘备，后又跟随吕布，这些人都对陈登很倚重，因为他在徐州很有影响力。经过对形势的判断，陈登认为吕布难有成就，于是与其父陈暗中投靠了曹操，在曹操灭亡吕布之战中出了大力，被曹操任命为广陵郡太守，同时拜为伏波将军，主持东南一带的军政事务。
曹操对东南方面的支持很有限，他原希望陈登能看住东南面的这个大门就行，没有更多奢求，但陈登干得很出色，远远超出了曹操的期望。
陈登到广陵郡后首先抓干部队伍建设，他明赏罚、重威治，使各级官员的精神面貌为之一新，也赢得了百姓的信赖。有了良好的群众基础，他进一步安抚民众，发展生产，很快便把地方治理得欣欣向荣，陈登也树立起崇高威望（甚得江淮间欢心）。陈登还收编了郡内的流寇武装，建立起自己的军事力量。
陈登是个很有抱负的人，《先贤行状》一书称，陈登此时产生了“吞灭江南之志”。
陈登在广陵郡的发展引起了江东孙氏的注意。建安四年（199年）孙策在世时，在与庐江郡太守刘勋作战的同时，派孙权进攻陈登的军事基地匡琦城（今江苏射阳附近）。当时敌我力量对比是十比一，陈登泰然自若，根本没把孙权当回事。
据《先贤行状》记载，陈登下令关上城门，偃旗息鼓，向敌人示弱，自己登上城楼进行观察。在城外的敌人不明究竟的时候，陈登突然下令打开南城门出击。孙权所部没有防备陈登会来这一手，阵形大乱。陈登亲自擂鼓助威，杀得敌人大败。此战孙权损失了一万多人。
孙权刚出道就遇上了老练的陈登，对此战的记忆在孙权一生中想必都十分深刻。
敌人虽败但依然强大，陈登一边组织军民积极做好守城准备，一边派郡政府人事处长（功曹）陈矫到曹操那里搬救兵。在救兵未到之前，为了迷惑敌人，陈登命令大家在军营外十里的地方准备大量柴禾，每隔十步放一堆，一到夜里就点上火，然后组织大家使劲喊叫欢呼，好像跟援军会师一样。
趁着敌人疑惧之时，陈登再次主动出击，又斩获一万多人，在未得到曹军主力支援的情况下，就把危机化解了。
但广陵郡位置太靠近江南，曹操考虑防守此地成本太大，于是收缩防线，在扬州和徐州之间的己方占领区新成立一个东城郡，由陈登以伏波将军的身份兼任太守。
以陈登的军政才能及个人志向，本应该在此大展身手，但他却英年早逝了，死时才三十九岁。
有点奇怪的是，《三国志》里没有给陈登单独立传，只是在《吕布传》里顺便对他进行了介绍，通常这意味着陈登有问题，要么是叛徒，要么因罪被杀，但在所有史料里都找不到这方面的证据。
有分析认为，陈登并非真心依附曹操，他是地方实力派，有点像臧霸，甚至比臧霸还自由。陈登一直扬言要吞并江南，未必是想给曹操打天下，陈登也想建立自己的事业，成为曹操、孙权这样的一方诸侯。
这样的分析也只是推测而已，但似乎只有这样才能解释《三国志》里没有单独为陈登作传的原因。
不过，陈登的死因在《三国志方技传》里可以查到，他是得病死的。陈登就任广陵郡太守不久，有一段时间感到胸闷，面色发红，吃不下饭，就请他们家的老朋友名医华佗来诊断。
华佗字元化，跟曹操同是沛国谯县人，当时已经是享誉天下的名医，他喜欢四处行医，不分地位尊卑对病人一视同仁。陈登的父亲陈当过沛国相，期间举荐华佗为孝廉，因为这个原因，陈登和华佗有故交。
华佗对陈登进行了一番诊断，认为陈登吃海鲜水产等生腥的东西太多，在胃中生了大量寄生虫，已经郁结难化。华佗煎了两升汤药，让陈登先服一半，隔一会儿再喝另一半。
陈登按照医嘱服下汤药，不到一顿饭功夫，即呕吐出了三升多长相奇怪的虫子，病也马上好了。华佗说：“这个病三年后还会复发，遇上好医生才有救。”三年后，就在陈登刚调任东城郡太守不久，他的病果然复发，可惜华佗这时不知道在哪里，周围的人只能眼睁睁地看着陈登不治而死。曹操在官渡前线开始发作的头痛病有越来越严重的趋势，每次发病都心慌意乱，眼冒金星，一般医生治疗效果都不大。他听说了这件事后，就派人把华佗找来。华佗采取针灸疗法，扎曹操背上的膈腧穴，曹操的病情立即减轻，于是就把华佗留在身边当专职保健医生。
陈寿大概不太懂医学，收集的资料也不够详实，膈腧穴在背部第七椎节下面一侧的一寸五分处，扎这里通常是治疗咳嗽、反胃等病症的，要缓解头部的眩晕疼痛，扎的应该是通天穴或天柱穴。
陈登之后，曹操急需物色一个能干的人应对东南方面的事，他选的是在司徒府里当处长（司徒掾）的刘馥。
刘馥字元颖，沛国相县人，是刘氏宗亲但枝节已经很漫远了。曹操刚到许县时，刘馥说服袁术的部将戚寄、秦翊投诚，曹操很高兴，让司徒赵温征辟刘馥为掾。
建安初年在荀推荐给曹操的人才里有一个人叫严象，是关中人，博学机智，曹操对他寄予厚望，袁术死后派他担任扬州刺史。曹操阵营的扬州刺史象征意义更多，他调动不了名义上是其下属的孙策、孙权等人，要地盘必须自己去打。
建安五年（200年）孙权手下的庐江郡太守李术突然发难，攻击严象，把严象杀了，严象死时三十八岁。
李术此举并非孙权指使，李术也是想趁乱另起炉灶的一个人。像这样的地方割据势力在那时应该还有不少，陈登估计也算一个，但最终像孙权那样成大事的就极少了，不仅要靠胆量和信心，还要靠实力和运气，不能以为拉起一面大旗就能包打天下。
李术可能以为孙策刚死，孙权年轻没有经验和威望，而曹操又无力顾及东南事务，于是想自立门户。但是他错了，孙权年轻不假，但却很有两把刷子，对于李术不听招呼的行为，孙权果断地给予痛击。
孙权知道曹操也恨李术，就先向曹操报告，打的旗号是给严象报仇，请求曹操在李术求援时不要理他。孙权急攻李术的大本营皖城，李术走投无路，果然向曹操求救，曹操不理，皖城攻破，孙权屠皖城，将李术枭首示众。
李术失败后，曹操和孙权加紧了对扬州江北二郡的争夺。曹操把刘馥从司徒府处长的闲职上调过来，破格提拔他为扬州刺史，派他到九江郡、庐江郡一带跟孙权抢地盘。
当时，扬州的江北二郡除孙权、曹操各有一部分势力外，还有梅乾、雷绪、陈兰等流寇势力。刘馥很能干，他接受任命以后，单人匹马来到九江郡的合肥县（今安徽合肥），在这里建立州治，然后招降了雷绪等人。
在此后的几年中，刘馥积极开展地方治理，发展生产，招纳流民，开展大规模屯田，兴修和治理了芍陂、茹陂、七门、吴塘等水利工程。他加紧城防建设，大修合肥城，准备了大量的守城用具，使合肥成为重要的军事基地，以后一次次抵挡住了孙吴的进攻。数十年间魏吴势力此消彼涨，但孙吴从来没能越过合肥一线，这与刘馥的贡献密不可分。
刘馥主政扬州，阻挡了孙权势力向北面的进一步发展，为曹操统一北方争取了时间。
遗憾的是，刘馥身体也不怎么好，六七年后即赤壁之战时，刘馥也因病去世了。