建安十七年（212年）九月，孙权正式把大本营从京口（今江苏镇江）移到秣陵，改名为建业，也就是今天的江苏省南京市。此后一段时间，孙吴的政治中心就放在了这里，孙权以后还将在这里称帝。
孙吴最早以吴县（苏州）为基地，后来迁到京口，现在又迁到建业，战略重心一步步靠前，目的是在长江一线与曹操展开争夺。孙权在长江边上的石头山（今清凉山）上筑城，号为石头城，以此扼守长江的咽喉。
孙权迁址于建业的想法早就在规划中，为了保障建业上游的安全，一年前，孙权接受吕蒙等人的建议，在距建业上游数百里处的濡须口修筑了一处军事要塞，即著名的濡须坞。
曹操目前以合肥新城为进攻孙吴的基地，合肥新城与长江之间隔着巢湖，这是一片比现在面积还要广阔的水域，在巢湖与长江之间通有一条河，名叫濡须河，史称它发湖于巢湖，流入长江。
合肥新城有一条叫施水的河与巢湖相连，也就是说，战船由合肥新城出发，经过施水、巢湖、濡须水，可以很轻松地到达长江，成为曹魏的一条黄金水道，这也就是刘馥当年花大力气修筑合肥新城的原因，合肥新城的地理位置对曹魏来说太有利了。
为了变被动为主动，孙权想在江北修建一处军事基地，他看中的地方是濡须水的入江口，即濡须口。据《吴录》记载，孙权想在此修建军用码头（坞），但是大部分将领认为在长江对岸修工势没有必要，孙吴擅长的是游击战，上岸杀敌，转身上船，有没有固定的码头无所谓（上岸击贼，洗足入船，何用坞为）。
在孙权手下担任副军长（偏将军）的吕蒙认为修建这个军用码头十分重要，他说：“打仗有胜就有败，如果打了败仗，仓促之间都来不及上船（兵有利钝，战无百胜，如有邂逅，敌步骑蹙人，不暇及水，其得入船乎）。”于是孙权下决心修筑濡须坞，作为建业上游最重要的军事基地。
濡须水流入长江的地方两边都是山，孙权依托它们夹水筑城，下了很大功夫，把濡须坞修筑得很坚固，同时储存大量军用物资，来抵御曹军的进攻（夹水口立坞，所以备御甚精）。濡须坞成了一把锁，牢牢地锁住曹军入江的门户，让曹军手中的黄金水道发挥不出作用。
孙权在江北修建的军事基地也成为在扬州的庐江郡、九江郡一带拓展势力的战略支撑点，有了这个基地，孙权就能随时寻找机会攻击曹魏。
所以吕蒙的见解是高明的，在江北设立军事基地，无形中把双方共有的长江天险变成了自己独家拥有，进可攻、退可守，在战略上完全处于主动。
赤壁之战后吕蒙在年轻将领中进步得最快，尤其是鲁肃代替周瑜负责前线指挥以后，对吕蒙特别欣赏。据《三国志吕蒙传》介绍，鲁肃赶赴陆口上任时路过吕蒙的辖区，当时鲁肃对吕蒙还不完全了解，也不够重视（肃意尚轻蒙），但经过与吕蒙的一次谈话，鲁肃产生了完全不同的看法。
二人在饮酒之间，吕蒙突然问鲁肃：“您接受重任，与关羽为邻，将采取什么战略以备不虞之需？”鲁肃没有多想，顺口说：“临时应变吧。”吕蒙显然不满意这样的回答，他说：“现如今跟刘备虽然名为一家，但关羽实乃熊虎之人，哪能不预先制定好应对的策略？”
吕蒙于是向鲁肃提出了五项应急预案（因为肃画五策）。鲁肃听罢吃惊不小，再也不敢轻视吕蒙，他激动得越过坐席跳到吕蒙那边，拍着吕蒙的背说（于是越席就之，拊其背曰）：“子明，我还不知道自己的才略原来比你差得这么多（吕子明，吾不知卿才略所及乃至于此也）。”
鲁肃于是跟吕蒙结为挚友，并拜见了吕蒙的母亲。
据《江表传》说，吕蒙开始并不喜欢读书，有一回孙权对他和另一个青年将领蒋钦说应该多读读书，这样有好处（宜学问以自开益）。吕蒙回答说军中事务繁忙，根本没有时间读书（在军中常苦多务，恐不容复读书）。孙权于是耐心地给吕蒙上了一课，从自己的读书体会讲起，说明勤学的重要。这次谈话打动了吕蒙，改变了他对读书的看法，于是开始发愤向学，手不释卷，经过长期坚持和积累，学问居然超过了一些文人（蒙始就学，笃志不倦，其所览见，旧儒不胜）。
鲁肃跟吕蒙熟悉后，对他的进步感到不可思议，跟他开玩笑说：“现在你的学识这么好，既有武力又有谋略，再也不是吴下阿蒙了。”吕蒙回答：“一个人分别三天，就应该另眼相待（士别三日，即更刮目相待）！”这就是“士别三日，当刮目相看”的出处。
后来，鲁肃去世前向孙权推荐吕蒙接替自己，使吕蒙成为孙吴军队里继周瑜、鲁肃之后最重要的统帅。
孙权在长江中下游一带的主动态势让曹操不能坐视不管，就在孙权迁址于建业的次月，即建安十七年（212年）十月，他亲率大军前来合肥，与孙权争夺长江天险。
这一仗规模不小，但打得时间不长，在《三国志武帝纪》里只记载了几句话，在曹魏一方的其他各人传记里也基本上没提，具体有哪些人参加了这次会战不得而知。而在记录孙权一方的传记、史料中，对此战记载得很详细，这是因为此战曹军无功而返，虽然不像赤壁之战那样惨败，但也基本上可以认为是失败。
据《江表传》说，曹操此行带来了四十万人马，很快打到了长江岸边，与孙权对峙（曹公出濡须，号步骑四十万，临江饮马）。四十万的数字显然有点夸张，或者是曹操又在故意虚张声势。孙权得到报告，不敢怠慢，立即率领七万人马应战，这个数字如果是真实的，那基本上就是孙权的全部家底了。
《江表传》的政治立场亲吴，说曹军四十万，自己一方七万，更能突出此次战果。孙权派折冲将军甘宁率三千人为前锋，并给甘宁下达秘密指令，让他一到前线就发起攻击，打曹军一个措手不及。
这是孙吴惯用的手段，人数既然不占优势，就得先发制人，先取得小胜，鼓舞士气，甘宁圆满完成了任务。
据《三国志甘宁传》记载，甘宁挑选了一百多名勇士组成敢死队，孙权赐给大家米酒和饮食，吃完，甘宁用银碗盛酒，自己先喝了两碗，然后再斟满交给敢死队队长（都督）喝。这个队长可能有点紧张，伏在地上起不来了，甘宁火了，拔刀横在队长的膝上，大声呵斥他。队长见他神情严厉，赶紧接过酒喝了，后面的敢死队员每人也都喝了一银碗的酒。二更时分，甘宁率敢死队悄悄出发（衔枚出斫敌），杀往敌营。据《江表传》记载，他们拔掉曹营的鹿角，潜入营垒，杀了几十名曹兵。曹营一片混乱，不知道有多少敌人攻进来了，乱了好大一阵，等到慢慢平静下来，甘宁等人已顺利返回自己的大营。
这时孙权也到了，甘宁连夜拜见孙权。孙权高兴地说：“这下子一定吓着曹操这老家伙了吧，让他也看看我们甘宁的胆量（足以惊骇老子否？聊以观卿胆耳）。”孙权还对大家说：“孟德有张辽，我有兴霸（甘宁字兴霸），足以匹敌！”
据《吴历》记载，濡须口附近的长江中有一个叫中洲的沙洲，曹操看到可以利用，于是命人乘油船率兵趁夜渡到洲上。哪知此举被孙权侦察到，立即调集水军前来围攻，曹军不是孙吴水军的对手，仅被俘虏的就有三千人。
曹军两战皆负，孙吴士气大振，反而主动在曹营外发起挑战，曹操下令坚守不出。《吴历》说有一次孙权亲自来挑战，乘轻船从濡须口前往曹军营寨，曹军将领要发起攻击，曹操说：“这是孙权前来观阵，后面没准有阴谋。”于是下令军中整齐军容，严阵以待，弓弩不得妄发。孙权又向前行进了五六里才回去，在船上吹吹打打，故意气曹军（权行五六里，回还作鼓吹）。
《魏略》记载了另一次孙权来挑战的情形，这一次孙权是乘大船来的，曹操倒不客气，下令射箭，弓弩乱发，箭射到船身上。射中得太多，把船身都压偏了，孙权下令掉转船头，让另一面受箭，等船只恢复平衡后下令回去（船偏重将覆，权因回船，复以一面受箭，箭均船平，乃还），这大概才是真实版的“草船借箭”。
对曹操来说，这一仗打得实在窝囊，整体实力虽然占优，但在场面上却处于劣势，以至于孙权频频挑战都不敢应。曹操手下有个“泰山帮”，由于不是嫡系，曹操经常派他们南下扬州参战。据《魏书》记载，“泰山帮”的主将之一、曹操任命的青州刺史孙观也参加了这次濡须口会战，他在战斗中被流矢射中左脚，但仍然坚持战斗。事后曹操对他进行了嘉奖和慰问，把他由偏将军升为振威将军，但孙观够倒霉的，本来只是被冷箭射中了一只脚，结果伤势越来越重，居然死在军中。
此战再次暴露出曹军不善水战的弱点，随着春季到来，江水渐涨，孙权的水军优势将进一步发挥出来，形势对曹军更加不利。
据《吴历》记载，曹操在江上看到孙吴舟船整齐，军伍整肃，感叹道：“生个儿子就应该像孙权这样，刘表的那几个儿子要比起来都如猪狗一样（生子当如孙仲谋，刘景升儿子若豚犬耳）！”这就是“生子当如孙仲谋”的由来。
孙权大概也洞悉了曹操的心理，他给曹操写了一封信，说：“春水马上就要涨起来了，您应该赶紧撤退（春水方生，公宜速去）。”在这封信里孙权还另外夹了一张字条，上面只写了八个字：“足下不死，孤不得安。”曹操接到孙权的信后，对将领们说：“孙权没有骗我（孙权不欺孤）。”曹操于是下令撤退。
这是一次劳而无功的战事，据《三国志孙权传》记载，曹军撤退后孙权趁机攻占了江北的许多地方。曹操担心沿江的各郡县被孙权占领，下令官民内迁，造成大面积恐慌，沿江的庐江郡、九江郡以及蕲春、广陵等地有十多万户渡江逃到孙吴，曹魏在合肥以南只剩下皖城了。
一般认为濡须坞故址在今天安徽省无为县境内，《资治通鉴》和北宋地理总志《太平寰宇记》等书认为“无为”地名的由来与曹操有关，是说曹操多次用兵于此但始终无所作为。诸葛亮的《后出师表》中也有曹操“四越巢湖而不成”的话，据说说的也是同样的事。