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第二次美国内战始于2074年，止于2095年。战争双方为合众国与各分离主义州，即密西西比、亚拉巴马、佐治亚和南卡罗来纳（以及墨西哥接管前的得克萨斯）。
战争的主要起因是，南方各州拒绝接受一项在美国境内全面禁用化石燃料的法案，即《可持续未来法案》。在一定程度上，由丹尼尔·纪总统牵头的该项法案，是一系列因素共同作用的结果，其中包括数十年来气候变暖带来的恶果，化石燃料不断下降的经济地位，以及2069年达科他州北部威利斯顿市发生的一起伤亡惨重的油罐列车脱轨事故。
战争的导火索由一连串流血事件点燃，其中包括2073年12月，分离主义人弹茱莉亚·坦普尔斯通在密西西比州杰克逊市行刺纪总统一案，以及2074年3月，南方示威者在南卡罗来纳州杰克逊堡军事基地外死于枪击的惨案。
2074年10月1日，几大分离主义州（合并为“南方自由邦”）宣告独立。这一天通常被认为是战争正式爆发的日子。战争的头五年中，联邦军队取得了一连串决定性的胜利——起初在东得克萨斯，随后在密西西比、亚拉巴马和佐治亚（即“密亚佐”）三个州的北部边境一带——从而将战事推向缓和。然而，在随后的五年时间里，反抗集团继续在外国特工及反美颠覆势力的支持下，以零散的游击作战方式实施暴力反抗活动。经过旷日持久的谈判，双方最终缔结了有利于合众国的和约。
2095年7月3日，“再统一日庆典”在联邦首府俄亥俄州哥伦布市举行，标志着战争正式结束。庆典当日，一名分离主义恐怖分子得以越过南北边境，潜入北方领土，释放了一种生物因子，致使全国暴发疫情（即“再统一瘟疫”）。这场瘟疫致使约1.1亿人死亡，其影响在全国范围内持续十年之久。
该名恐怖分子至今身份不明。