《罗马帝国衰亡史》全书的主旨，在于提纲挈领说明罗马帝国1300年的衰亡过程，至于衰亡的原因，就公元4世纪罗马历史家马塞利努斯的说法，是传统的绝灭和道德的沦亡，也是丧失共和国精神的必然后果。还有就是公元5世纪的希腊历史家佐西穆斯的论点：罗马衰亡的原因在于弃绝传统神明，接受基督教义。圣奥古斯丁则有不同的看法，他在罗马陷落之后所写的《上帝之城》里提到：
罗马人在历史上建立功业，备受赞誉，而他们的子孙已完全堕落，成为祖先光荣的大敌。罗马由先祖创造，辛勤经营，趋于雄伟壮丽，可是他们的子孙使罗马在未陷落前，比陷落后更丑恶。在罗马的废墟中，我们看见满地坍塌的大理石；但罗马人的生活中，我们不仅看到物质崩溃，也看到道德、精神和尊严的沦亡。他们心中燃烧的奢欲，比焚毁他们家园的大火更为致命可怕。
吉本的论点倒是综合这几位历史家的说法，所以他特别指出：
那个时代的人士，要想从安逸享乐的环境中，发觉潜在的衰败腐化因素，根本是不可能的事。长久以来天下太平无事，加上统一的罗马政府，慢慢给帝国注入一种毒素，使之丧失原有的活力。人们的心智逐渐降到同一水平，天才的火花熄灭，就连尚武精神也消失无遗……要是我们能够体会委婉的比喻，就会知道人类就古代的标准而言已日趋矮化。事实上罗马世界全是一群侏儒，等到北方凶狠的巨汉破门而入，才会改善这个矮小的品种。他们重新恢复大丈夫气概的自由精神，历经10个世纪的变革，艺术和科学才得以茁壮成长。
从这里我们知道，一个伟大的文明国家之所以灭亡并非因为外力的摧毁，而是内部的腐蚀，所以罗马帝国衰亡的基本原因，在于人口的减少、风气的败坏、阶级的斗争、商业的败落、专制的政体、繁重的税赋和连年的战争。但是因为有罗马帝国的衰亡，才有欧洲民族国家的出现，这两者之间，其实是相互关联的。
其次谈到全书的结构，吉本虽然在1764年决定要写罗马史，但一切还停留在思考层面，等到1770年父亲死后，自己从国民军退役，才有充分的时间来从事这一艰巨的工作。后来他在自传里提到撰写第一卷的状况，开始时只是最初的构想，甚至连全书的名称、陈述的范围、写作的深度、各章的区分和资料的运用，都没有着落，只有暗中摸索，点点滴滴累积而成。等到完成第一卷以后，他在序言里提到，要将罗马帝国的衰亡过程，区分为三个阶段，第一阶段从180年至476年，即马可·安东尼去世至西罗马帝国灭亡为止；第二阶段为527年至800年，查士丁尼复兴东罗马帝国到查理大帝加冕为神圣罗马帝国皇帝；第三阶段为9世纪初东罗马的恢复国势至1453年君士坦丁堡为土耳其人攻陷为止。
但在完成全书六卷后，很明显地看出分为两个部分，前三卷涵盖的时间与第一阶段相同，约为300年，而后三卷则包括他在序言所提的第二和第三两个阶段，涵盖的时间将近1000年。尤其第四卷的时间不过百余年，与前三卷概等；到第五卷和第六卷自希拉克略王朝建立，直到东罗马的灭亡，则包括800年的时间，重大事件与前四卷相比，则占的篇幅较小，记述也较为简单，但是有许多最脍炙人口的章节，像查理曼大帝的加冕、政教之争、伊斯兰教的兴起和对外征战、十字军东征、罗马法律的演进等，比前部毫不逊色，尤其最后描述君士坦丁堡被围及陷落的生动情节，让人低首沉思有不胜唏嘘之感。
全书的主题可以分为三个重点：第一是文明社会，也就是罗马帝国的政治、经济、军事、文化和生活等各方面的综合研究，可以细分为帝国的扩张与防卫、元老院和皇帝权力之争、军人干政、自由权利、经济问题等项目；第二是蛮族入侵，包括蛮族之区分、入侵的方式和时程、重大战争的影响等项目；第三是宗教信仰，主要是讨论基督教的建立、发展的过程、异端和分裂、政教争执、伊斯兰教兴起和十字军东征等。
回顾罗马历史，皇帝的好善为恶都趋向极端，共和国灭亡后，奥古斯都之后的几位皇帝，像提比略的睚眦必报、卡利古拉的狂暴杀戮、克劳狄的萎靡软弱、尼禄的放荡残酷、维特里乌斯的纵欲逸行和图密善的怯懦无情，在他们统治下，罗马人过着生不如死的生活，无法逃脱压迫者的魔掌，所以他特别提到君主专制的可怕，令人不寒而栗：
当时的罗马帝国则不然，全世界都在它控制下，要是帝国落入一个人手中，那么对他的仇敌而言，整个世界就成了坚固而恐怖的监狱。在帝国专制统治下的奴隶，不管是拖曳着镀金的锁链在罗马的元老院受到判决，或是被终身放逐于塞里法斯岛的荒岩或多瑙河冰冻的沿岸，都只有在绝望中静待最终命运的降临。反抗只是自寻死路，也无处可以逃亡。四周被一片汪洋大海和广阔的陆地包围，在横越时，就会被发现并捉回，最后还是会被解送到愤怒的主子面前。即使逃离边界，焦急的眼睛所看到的除了辽阔的海洋、荒芜的沙漠和带着敌意的蛮族外，别无其他。这些蛮族不但态度粗暴，而且言语不通，他们的国王也很高兴牺牲一个讨厌的逃犯，来换取皇帝的保护。所以，西塞罗对被放逐的马塞卢斯说道：“不管你在哪里，记住，你还是在罗马暴君的势力范围之内。”
所以就这方面来说，罗马帝国灭亡，欧洲分裂为许多独立的国家，相互之间发生互动的关系，人民和民族才能真正获得自由的权利。
奥古斯都逝世后，遗嘱在罗马元老院公开宣读：“帝国的疆域有一定的范围，把自然的限制当作永久的防线和边界：西方到达大西洋，莱茵河和多瑙河是北方的防线，东部以幼发拉底河为边界，向南就是阿拉伯和阿非利加的沙漠。”罗马和平的主要防卫力量在于30个以上的军团，以及相当数量的协防军部队，内部的安全在于禁卫军，有2万精兵负责卫戍首都和护卫皇帝的安全。这样庞大的军事力量，很自然会引起军人干政，直接的结果是禁卫军介入帝位的继承、边区军团的弑君和拥立：
历代罗马皇帝不论有无建树，命运都是同样悲惨，在世时有的纵情逸乐或是高风亮节，有的严肃苛刻或是温和忠厚，有的怠惰渎职或是百战荣归，最后的下场都是不得善终，几乎每个朝代的替换，都是可耻的篡夺者进行叛逆和谋害所致。
虽然篡位拥立已成风气，但皇帝和元老院的争权，并未因而缓和，反而势成水火变本加厉，罗马的内战是结束共和走向君主专制政体的必然过程，使得早期共和国的民兵，成为私有化和职业化的军队，皇帝掌握武力就能压制元老院。罗马版图停止扩张，这是帝国式微的先兆。罗马帝国曾以分裂的手段征服各国，后来势力强大的蛮族记取教训，联合起来攻击边区。帝国基于防卫和安全的要求，大幅提升军人的威望和军方的权力，统兵将领可以被拥立为帝，贵族统治变成武力统治，在这种交互的恶性循环之下，造成历史上第三世纪战乱频仍、军权至上的局面。
罗马帝国的经济和人口问题也是衰亡的主要因素：人口递减在于节育和杀婴，以及因战争和瘟疫使死亡率过高，人力供应不足致使蛮族大量迁入居住，影响整个政治和社会结构。经济的衰退在于农业因水土流失和奴隶制度而破产，大庄园无法支持，致使谷物短缺；奢侈生活方式导致贵金属流向东方，造成货币的贬值；资本因重税成为公用，生产能力严重下降；军饷、救济金以及庞大政府的开支，加上皇帝和宫廷费用的上升；等到经济能力无法负担文明社会，整个帝国就彻底崩溃。
吉本认为蛮族入侵是帝国衰亡的外在因素，全书计有十四章专门叙述不同的蛮族，包括早期的波斯人、日耳曼人、萨尔马提亚人，灭亡西罗马帝国的东哥特人、西哥特人、汪达尔人，以及后来灭亡东罗马帝国的阿拉伯人、土耳其人。事实上，罗马人所称呼之蛮族，在语意学上与我国古称汉族以外的民族为“夷狄”有所不同，含有“外族人”和“异邦人”的意义，像波斯人在当时的文明程度就要较罗马人为高。故在《罗马帝国衰亡史》第八章和第九章，开宗明义介绍帝国最大的敌人——波斯人和日耳曼人：
从奥古斯都临朝到亚历山大·塞维鲁时代为止，罗马的仇敌是暴君和军人，他们就在帝国的心腹之地。罗马的国势已臻极点，对发生在远隔莱茵河和幼发拉底河之外的变革，并无多大兴趣。当军队毫无忌惮推倒皇帝权势、元老院敕令甚至军营纪律时，长久以来盘旋流窜在北部和东部边疆的蛮族，竟敢放胆攻击这衰落帝国的行省。零星的叩边变成大举的入侵，给双方都带来很大的灾难。经过很长时期互有输赢的争斗后，许多获胜的蛮族将整个部落迁进罗马帝国的行省。
说实话，罗马无法同化日耳曼人和萨尔马提亚人，是导致灭亡的主要因素，这个任务已超出能力。等到图拉真要用金钱补助萨尔马提亚人以获得和平时，这是罗马衰亡的开始。当奥勒良将上千日耳曼人迁入帝国定居时，官兵均由蛮族组成，进而蛮族将领成为皇帝，不必等待阿拉里克和阿提拉攻入罗马，帝国早已沦入蛮族手中。
罗马历史学家佐西穆斯认为基督教是罗马衰亡的主要原因，他说道：
此宗教毁弃罗马人的神明信仰，破坏传统道德和国家安定的基石。基督教不仅反对古典文化，而且排斥科学、哲学、文学和艺术，并将东方神秘仪式带进罗马现实恬淡的生活中，使人民的思想产生剧变，不求积极进取而是消极应对末日来临的预言；个人用苦修和祷告以蒙神赐恩解脱，而不愿效忠国家获得集体拯救。君王掌握权力以求帝国统一，基督徒则宁愿帝国分裂。信徒不热心公共事务，拒服兵役，正当帝国鼓舞民众保卫国家免于蛮族侵略时，基督教却散布和平与反战观念。所以基督的胜利即罗马帝国的死亡。
吉本并没有这样表示，只是说基督教是帝国灭亡的受惠者，但是他在其他方面的批判，等于是从根基上否定基督教存在的意义：
对于摩西的上帝创造人类和人类走向堕落的教义，诺斯替教派用亵渎的态度加以嘲讽。对于神在六天劳动之后便要休息一天，一直到亚当的肋骨、伊甸园、生命和知识之树、会说话的蛇、禁果，以及第一代祖先犯下轻微过失因而对全人类进行惩罚的种种说法，他们听听都感到不耐烦。诺斯替教派亵渎以色列的神，说他易于冲动和犯错，对人喜怒无常，睚眦必报，用卑劣的嫉妒心看待人们对他迷信的礼拜，使自己有所偏私的恩泽施于一个民族，局限于短促尘世的一生，因此看不出他在什么地方具有明智全能宇宙之父的特征。
虽然吉本借着诺斯替教派之口说出这段话，但其实等于就是他对基督教基本教义所持的观点，难怪会使教会和信徒勃然大怒。此外吉本对宗教迫害的殉教、神迹和圣徒、教阶制度、圣职买卖、赎罪原则以及宗教法庭，无不大力抨击，尤其对天主教在中世纪的作为指责极为严厉：
罗马教会用暴力行动保护以欺骗手段获得的帝国，一个和平而仁慈的宗教体系，很快就被放逐令、战争、屠杀以及宗教法庭败坏。改革派受到热爱民权和宗教自由的鼓舞，天主教的亲王和教士的利益结合，不惜用火与剑来推展宗教惩罚的恐怖行动。据说，仅在尼德兰地区，查理五世的臣民就有10万余人倒在刽子手的屠刀之下……仅仅在一个行省和一位君主的统治阶段，被处决的新教徒就远远超过300年时间中整个罗马帝国范围内早期殉教者的人数。
以上的抨击确为事实，但是基督教在建立初期，并非要摧毁旧有信仰，造成罗马帝国的崩溃。基督教的成长和发展，与其说是罗马帝国衰亡的原因，毋宁说是罗马帝国衰亡所形成的结果。罗马帝国扩张到达极限，道德的败坏随之开始，至尼禄时代已腐烂恶化不堪收拾，而基督教对伦理道德的重建，确有甚大贡献，也可说是罗马帝国因基督教的存在，而能苟延残喘至14世纪。
本书结构堂皇，文辞庄严，内容错综复杂，经纬万端，绝非一篇导言可尽其万一，最后还是引用吉本在末章的回顾，来终结全书发展的路径：
对向往罗马的朝圣客以及一般读者来说，罗马帝国的衰亡必然会吸引他们莫大的注意，这是人类历史上最伟大而且最惊人的一幕。许多重大事件因果相连，互为表里，影响世人至巨：初期恺撒维持自由共和国的名称和形象，采用极其高明的手段和策略；随后是军事专制的混乱和篡夺；基督教的兴起和发展，最后成为国教；君士坦丁堡的奠基；东西帝国的分治和分裂；日耳曼和西徐亚蛮族的入侵和定居；民法法典的订定；穆罕默德的性格及其宗教；教皇在尘世的统治权力；查理曼大帝神圣罗马帝国的复兴和没落；十字军东征和拉丁王国的建立；阿拉伯人和土耳其人的征战；希腊帝国的覆灭；中世纪罗马的状况和革命等。身为历史学家要为所选择的题目兴奋不已，在感到能力有所不逮时，只有责怪史实材料之不足。此书使我付出近20年的光阴，享受了毕生最大的乐趣。想当年我在罗马卡皮托神庙酝酿此一构想，终能完成著述，呈献读者诸君披阅。