狄奥多西二世保持高雅脱俗的心灵，从未让征服的野心和武功的声誉激起他热情的火花。只有与波斯的战争曾偶尔引起轻微的示警，其余时候很少干扰到东部的宁静，虽然这场战争的动机非常光明正大，让人肃然起敬。身为狄奥多西的监护人，在波斯国王耶兹德杰德统治的最后一年，有位主教渴望成为殉教者，在苏萨破坏了一座祆教的庙宇。这种宗教狂热所带来的刚愎行为使他的教友受到报复，祆教祭司实施残酷的宗教迫害。耶兹德杰德偏执的宗教狂热被儿子瓦拉尼斯或称巴赫拉姆模仿，不久巴赫拉姆就接位登基。有些流亡的基督徒逃到罗马的边界，波斯人对罗马当局提出毫不让步的要求，结果遭到绝不通融的拒绝，而这种拒绝因为双方贸易的争执而使事态扩大，立刻就在敌对的王国之间燃起战火(422 A.D.)。
充满敌意的军队进驻在亚美尼亚的山区和美索不达米亚的平原，连续发生两次军事行动，却都没有产生决定性的战果和重大影响。有些接战打得难分难解，也有些城镇遭到围攻，双方互有胜负，都没有占到便宜。罗马人无法光复早已失去的尼西比斯，波斯人也被从一座美索不达米亚城市的城墙上击退。在那场战役中，一个深通军事的主教采取英勇的行动，将他那发出雷鸣的机具用使徒圣多马的名字来命名。然而这场光辉的胜利经由信差帕拉狄乌斯用难以置信的速度传达，在君士坦丁堡的皇宫中不断被宣布，接着就用节日和颂词加以庆祝。当代历史学家[447]运用颂词提到非常特别的传奇故事，像是哥特人阿雷奥宾杜斯很骄傲地向波斯英雄挑战，拿网把对手缠住再用剑杀死他；波斯人攻击罗马军的营地，结果有1万名王室侍卫阵亡；战败的惊恐迫使10万名阿拉伯人或称萨拉森人投身幼发拉底河，诸如此类的说法极不可信，也不会受到重视。
阿米达主教阿卡西乌斯慈善为怀，经得起时间的考验，没有被人遗忘，他的名字至今仍旧受到尊敬，在圣历上有纪念他的节日。他很大胆地宣称，那些金银制作的花瓶既不能食也不能饮，供奉给神是无用之物，于是慷慨的高级教士变卖阿米达教堂的金银器具，从波斯人手里赎回7000名战俘，用亲切的态度充分供应所需粮食，然后让他们回到自己的故乡，好向他们的国王报告，他的所作所为是发挥宗教真正的济世精神。发生在战争期间的善举可以减轻两国的敌意，我相信阿卡西乌斯对恢复双方的和平有极大的贡献。在两国边境召开的会议上，罗马的使臣想要扩大他们君王的势力范围，却反而拉低了皇帝的个人品格。他们认真地规劝波斯人，阻止他们暂时的驻扎，以防止尚不知远方战事的皇帝大发雷霆。双方正式达成了100年的休战协定，虽然亚美尼亚的革命威胁到公众的安宁，但是这个条约的基本精神还是受到君士坦丁和阿尔塔薛西斯继承人的尊重，时间长达80年之久。
自从罗马人和波斯人的军队在幼发拉底河岸首次遭遇以来，亚美尼亚王国[448]交替受到实力强大的保护人加诸其身的压迫。在历史上发生了几次重大的事件，影响到和平与战争的平衡，在前面已经提过。罗马签订羞辱的条约，将亚美尼亚放弃给心怀大志的沙普尔，对双方的实力进行权衡，波斯明显占有优势。但是阿萨息斯的皇家后裔不甘心屈服于萨珊王朝，骚动的贵族极力主张他们有世袭的独立权利，整个民族仍旧依附君士坦丁堡的基督教君主。到了5世纪初叶，亚美尼亚因为不断的战争和倾轧形成分裂，[449]这种不正常的现象使古老的王国突然灭亡。科斯罗伊斯成为波斯的附庸，统治着东部和大部分的国土；西部各行省承认阿萨息斯的管辖，但是最高主权掌握在阿尔卡狄乌斯皇帝手里。等到阿萨息斯死后，罗马人压迫皇家的政府，要使昔日的盟友成为臣民，同时把军事指挥权授予亚美尼亚边境的伯爵。他为了巩固自己所处的战略地位，在靠近幼发拉底河的源头一块肥沃而高耸的地点，建造了狄奥多西波里斯[450]这座新城，特别增强了防备的力量。在整个受到控制的西部区域，分由五位省长统治，为了显示他们尊贵的地位，允许他们穿着金色和紫色的服饰。那些运道较差的贵族一方面为失去国王而悲伤叹息，另一方面为同侪被拔擢而羡慕嫉妒、气愤不平，于是他们要与波斯宫廷谈判，希望能获得和平与宽恕，愿意带着他们的追随者重返阿尔塔克萨塔的皇宫，承认科斯罗伊斯是合法的君主。
大约过了30年以后，阿尔塔西雷斯以科斯罗伊斯的侄儿的身份成为继承人。亚美尼亚傲慢而贪婪的贵族心怀不满而将他推翻，一致同意由波斯总督取代毫无价值的国王，同时很诚挚地恳求艾萨克大主教的认可。大主教的回答倒是可以代表大多数迷信民众的意见，他谴责阿尔塔西雷斯确有其事而又无可推诿的恶行，明确宣布会毫不犹豫地对国王提出控诉，但是一定要在基督徒皇帝的法庭上，因为皇帝会处罚这位罪人而不是将他毁灭。艾萨克继续说道：
我们的国王荒淫无道，但是已受过纯洁的洗礼。他爱好女色，但是不会尊敬火和元素。[451]他应该为猥亵的举动受到谴责，但是他还是一个正统基督徒。虽然他的行为罪大恶极，但是他的信仰虔诚纯正。我绝不同意舍弃我的羔羊，任由狂暴的恶狼吞食。你们的决定过于草率，对不信基督者来说是伪善的德行，就一个信徒而言是无法饶恕的过失，所以你们应该幡然悔悟。[452]
内讧的贵族被艾萨克的坚决态度所激怒，指控国王和大主教在暗中对罗马皇帝保持忠诚之心。巴赫拉姆偏信一面之词，亲自宣布定罪的判决，这些荒谬的贵族听到后大为高兴。阿萨息斯的后裔被废除皇室尊荣，[453]他们已保有560年之久。[454]阿尔塔西雷斯厄运当头，原来的领地现被重新命名为佩尔萨尔美尼亚，被贬为波斯的一个行省。这种篡夺行为引起罗马政府猜忌，但急剧的争执很快平息，因为双方在友善的气氛下，将古老的亚美尼亚王国私下瓜分(420—440 A.D.)，虽然分赃不均，倒也没有异议。奥古斯都对经由这种方式获得的领土，一定会表示出鄙夷的神情，但对狄奥多西二世颓废的帝国而言，这种成就是无上的光荣。